扩张型心肌病(DCM)是导致心力衰竭和心脏移植的主要原因。随着基因测序技术的发展，DCM的遗传学病因被越来越深入地认识。迄今报道的DCM相关致病基因已经超过50个，20-50%的DCM患者被检出可以导致DCM的致病变异。但是，我们对扩张型心肌病的基因型-表型相关性，尤其是基因突变对临床结果的影响仍知之甚少。近期发表在《美国心脏学会杂志》上的一篇文章，“Genetic Risk of Arrhythmic Phenotypes in Patients With Dilated Cardiomyopathy”通过对487例DCM患者进行基因检测及平均10年的随访，研究探讨了不同基因突变对DCM患者临床长期预后的影响。

方法

研究对象

　　患者为1988-01-01到2015-12-31期间在遗传性心肌病研究中注册登记的487例DCM患者，且所有患者符合下述条件：

● DCM患者无左室功能障碍且左室射血分数(LVEF)＜50%；

● 为避免致心律失常性右心室心肌病(ARVC)的影响，根据2010工作小组的ARVC诊断标准排除明确或疑似具有ARVC表型患者；

● 广泛调查家族史，建立三代系谱，所有家族性病例均符合家族性DCM标准（1个家庭中有2名及以上成员为DCM患者，或DCM患者一级亲属中有不明原因猝死）。

研究终点

● 全因死亡率；

● 心衰死亡/因治疗难治性心衰发生的心脏移植/因治疗难治性心衰发生的植入左心室辅助装置(DHF/HTx/VAD)；

● 心源性猝死/持续性室性心动过速/室颤(SCD/VT/VF)。

检测的基因及功能分组

　　对所有患者检测23个已知DCM致病基因(ACTC1、BAG3、DES、DMD、DSC2、DSG2、DSP、FLNC、JUP、LAMA4、LDB3、LMNA、MYBPC3、MYH6、MYH7、NEXN、PKP2、RBM20、RYR2、SCN5A、TMEM43、TNNT2、TTN)。研究表明，这23个基因占DCM遗传病例的97%。

　　将23个基因按照功能进行分组。由于TTN和LMNA在DCM中的频率和表型的特殊性，它们被分为两个独立的组；肌节基因组：MYH7、ACTC1、TNNT2、MYH6、MYBPC3；结构细胞骨架-Z盘基因组：DES、DMD、FLNC、NEXN、LDB3；桥粒基因组：PKP2、DSC2、DSP、DSG2、JUP；离子通道基因组：RYR2和SCN5A；“其他基因”组：TMEM43、RBM20、BAG3和LAMA4。

结果

37%的DCM患者基因检测阳性，家族性DCM患者的阳性率达43%

　　在487例DCM研究对象中，429 (88%) 例为先证者。178 (37%) 例患者中共鉴定出183种与疾病相关的致病或可能致病变异，其中家族性患者检出率43%显著高于散发性患者检出率27%（p＜0.001）(CENTRAL ILLUSTRATION左上，Table1)。5例患者在不同基因或同一基因上有2个致病/可能致病变异(1.0%)，其中3例预后不良：1例进展性心力衰竭死亡，1例行心脏移植，1例双桥粒基因突变猝死。涉及最多的基因为TTN (11%，54例)，其次为TNNT2（6%， 28例），LMNA（4%，19例）、DSP（3%，14例）和FLNC（2%，12例）。其余13个基因频率较低(＜2%) (Table 1)。根据功能基因分组如CENTRAL ILLUSTRATION左下及Table 1。

携带基因突变的DCM患者疾病更严重

　　平均随访125个月（10.4年），131例患者死亡（27.5%，2.5事件/100患者年），105例患者发生DHF/HTx/VAD（21.5%，2.2事件/100患者年），98例发生SCD/VT/VF（20.1%，1.8事件/100患者年）。Kaplan-Meier曲线分析显示基因突变携带者和非携带者整体生存率相似 (p=0.99) (Figure 1)。值得注意的是,竞争风险分析显示,与非携带者相比，携带者DHF（死于心衰）/HTx（心脏移植）/VA（心室辅助装置）(p=0.061) (Figure 2)和SCD（心源性猝死）/VT（室性心动过速）/VF（心室纤颤）(p=0.062)（CENTRAL ILLUSTRATION右上）均表现出累积发病率更高的强烈趋势。

LMNA基因和桥粒基因突变携带者心律失常风险更高

　　根据功能基因分类别分析的结果(Table 3)，与非携带者和其他突变携带者相比，LMNA基因突变显示出更高的DHF/HTx/VAD发生率(Figure 3)(p＜0.001)和SCD/VT/VF发生率（CENTRALILLUSTRATION右下）（p=0.002 vs非携带者，p=0.003vs其他携带者）。此外，桥粒基因突变携带者的心律失常事件发生率也显著高于非携带者(p＜0.006)和其他携带者(p＜0.015)，其风险与LMNA组相当（CENTRAL ILLUSTRATION右下）。具有典型DCM表型的桥粒基因突变携带者有更高的危及生命心律失常风险，这一认识可能在临床决策中具有重要意义，特别是在SCD一级预防策略方面。另外，桥粒基因突变携带者，心律失常与左心室功能障碍的严重程度无关，LVEF＞35%或＜35%的患者的生存曲线相似(P=0.79)(Figure 4)。

　　1. 本研究发现37%的扩张型心肌病患者基因检测呈阳性，家族性扩张型心肌病患者的基因检测阳性率更高达43%；

　　2. 携带不同的基因突变导致DCM患者的不同结局；尤其是桥粒基因和LMNA基因突变与极高的心律失常风险相关。因此，建议对DCM患者进行基因筛查，携带有桥粒基因和LMNA基因突变的患者属于心律失常高风险患者，应进行特殊的个体化管理；

　　3. 阳性基因突变携带者在心衰和室性心律失常方面表现出预后差的趋势，但长期存活率并不受突变状态的显著影响。

参考文献：

Gigli M, et al. Genetic riskof arrhythmic phenotypes in patients with dilated cardiomyopathy. J Am CollCardiol. 2019; 74(11): 1480-90.