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| 基因与疾病 |Heart Ryhthm 汪道文教授：首次揭示扩张型心肌病患者发生心律失常的遗传学机制 |
| 时间：2019-11-06 17:02:15 |
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背 景 扩张型心肌病(DCM) 是最常见的心肌病，在普通人群中的患病率约为1:250，是导致心力衰竭和心源性猝死(SCD)的主要原因。多达30-50%的DCM病例可由遗传原因解释，可分为家族性和散发性。现已在50多个基因中发现了导致DCM的变异，而且大多数已确定的致病变异通常是家族特有的。基于这些发现，在最新的指南和专家共识中都提出对DCM患者和一级亲属进行遗传咨询的建议[1,2]。心源性猝死(SCD)是DCM最常见的死因之一，其中一部分SCD是由恶性心律失常引起的。然而，DCM患者发生恶性心律失常的遗传学机制目前尚不明确，武汉同济医院汪道文教授及其团队在本文就DCM患者发生恶性心律失常的复杂遗传病因进行了调查研究[3]。
研究方法 采用全外显子组测序(WES)和142-gene panel NGS测序技术，对8个特定的表现为心律失常的DCM家系及来自3个医疗中心的1232例无关联散发性DCM患者（470例临床有心律失常表现的患者为DCM-A组，762例没有心律失常表现的患者为DCM-NA组）进行基因检测。 结 果 1.散发DCM患者心律失常的致病性变异在4.9%(23/470)的DCM-A组患者和0.1%(1/762)的DCM-NA组患者(P= 2.16×10-9)中发现 (Table1 和Table2)。
2. 家系分析1：LQTS-DCM 这是一个患有LQTS的三代DCM家系(Figure1)。4位家族成员(P1:II:3和P1:III:3,4,5)患有DCM, 4位患者(P1:II:3,7和P1:III:3,5)曾发生心源性晕厥。先证者(P1:II:3)是一名64岁的女性，7年前被诊断为DCM，其QTc在多次检测的12导联心电图(ECG)上均大于600ms，并且没有导致QTc延长的继发原因。该患者共发生心源性晕厥4次，已经安装了ICD。基因检测发现家系成员携带一个LQTS 5型的明确致病杂合变异KCNE1-p.Ala8Val和一个新的杂合致病变异SGCD-p.Gln282Arg，而这2个基因突变在这个家系中表现为独立地共分离：家系成员(P1:II:3;P1:III:3,5)同时携带有这2个变异，同时表现有LQTS和DCM的临床特征；家系成员P1:III:4只携带有SGCD-p.Gln282Arg，没有QTc的延长，也无晕厥史；家系成员P1:III:7只携带有KCNE1-p.Ala8Val，12导联QTc≥500ms，心脏彩超提示心脏结构正常。
3. 家系分析2：LQTS-DCM 在本家系中，有4位家族成员(P2:II:4,6和P2:III:4,5)患有DCM(Figure 1)。先证者父亲和母亲(P2:II:6,7)在大约40岁时均发生SCD。母亲(P2:II:7)有心脏晕厥病史，超声心动图显示心脏结构正常。先证者的QTc超过500 ms，且没有导致QT延长的继发原因。基因检测发现家系成员携带有一个LQTS的明确致病变异KCNJ5-p.Gly387Arg和一个新的DCM可疑致病变异TNNT2-p.Arg149His。家系中的2个成员(P2:II:4; P2:III:5)只携带有TNNT2-p.Arg149His基因突变，临床表现为DCM，ECG正常；先证者同时携带有这2个基因变异，同时有DCM和长QT的表现。 4. LMNA的致病性变异 多项研究表明，携带致病性LMNA基因突变的DCM患者发生心律失常风险高。在患有心律失常的散发性DCM患者中，我们鉴定了(4/470)三个先前报道的LMNA明确致病变异和一个新的致病性变异(PVS1 + PS4 + PM4)，并且在这4例患者中未发现其他引起心律失常和DCM的致病变异。通过遗传分析，还在六个具有明显心律失常的DCM家系中鉴定了致病性LMNA突变(Table3)。
5. 拷贝数变异(CNV)检测 分析了所有与DCM和离子通道病相关基因的潜在致病性CNV。但是，在对DNA进行实时定量PCR后，没有发现潜在的致病性CNV。 总 结 本文是迄今为止已知的第一篇对DCM患者心律失常遗传学发生机制的临床研究。研究指出： 1.约5%的DCM患者的心律失常与特定的致病变异有关。DCM患者的心律失常有一些并非由其携带的DCM相关基因突变导致，而是由患者携带的与心律失常相关的致病变异引起的；LMNA基因致病突变与患者的DCM表型和心律失常均有关； 2.由于心律失常是导致DCM患者SCD的重要原因，对于有明确心律失常表型的DCM患者，有必要进行心律失常致病基因筛查，有助于解释其病因和指导治疗决策； 3.对心律失常致病基因和LMNA进行靶向测序也有助于DCM患者SCD风险分层和遗传咨询。 参考文献： [1] Li Z, Chen P, Li C, et al. Genetic ArrhythmiasComplicating Patients with Dilated Cardiomyopathy. Heart rhythm. 2019. [2] Akinrinade O, Ollila L, Vattulainen S, etal. Genetics and genotype-phenotype correlations in Finnish patients withdilated cardiomyopathy. Eur Heart J 2015; 36:2327-2337. [3] Hershberger RE, Lindenfeld J, Mestroni L,Seidman CE, Taylor MR, Towbin JA. Genetic evaluation of cardiomyopathy--a HeartFailure Society of America practice guideline. J Card Fail 2009; 15:83-97. END 如果您想了解更多资讯或订购我们的服务，请您通过以下方式联系我们。 您也可以关注本公众号留下您的联系方式，我们会及时给您回复。 关于百世诺 百世诺医疗提供一站式的心脑血管疾病整体解决方案，提供基因检测、遗传咨询、专家报告解读等服务，百世诺（北京）医疗科技有限公司是中国心脑血管精准医疗的领创者，总部位于北京市中关村生命科学园北大医疗产业园。公司下设百世诺（北京）医学检验实验室、江苏百世诺医疗科技有限公司、北京熙睿诊所三大分支机构。 公司的研发团队由北大、北医、协和、中科院等权威研究机构及医院的30余位心脑血管医学专家、医学遗传学家、生物信息学家及基因检测技术专家组成，拥有智能化生物信息分析软件和万人中国人群心血管病基因数据库，并不断优化、持续更新。
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