患者病例

病史概况:患者半年前活动后出现胸痛气短，休息后可缓解，无黑朦晕厥、反酸嗳气等不适，未予以重视及治疗。患者一周前上述症状加重，于某地区医院住院治疗，给予抗血小板聚集、抗凝、降脂、护胃、降低心率、改善循环等治疗，病情均未有好转。为寻求进一步治疗，患者决定转院。

医院检查:体温、脉搏、呼吸频率、血压均正常。心律齐，心音正常，各瓣膜区未闻及杂音。肺部、腹部未见异常。实验室检查发现总胆固醇偏高(6.95mmol/L)，低密度脂蛋白胆固醇偏高(5.56 mmol/L)，高密度脂蛋白胆固醇偏低(1.00 mmolL)，甘油三酯正常(0.93mmolL)，脂蛋白(a)偏高(166.0mmolL)，天门冬氨酸氨基转移酶偏高(66UL)，乳酸脱氢酶偏高(257 U/L)，丙氨酸氨基转移酶偏高(83U/L)，天门冬氨酸氨基转移酶偏高(70U/L)。其他各项均无明显异常。彩色多普勒超声心动图提示二尖瓣轻度关闭不全，左室舒张功能减低。

彩色多普勒超声心动图

基因检测

为了确诊，医生建议患者做了家族性高胆固醇血症基因检测，结果表明，安先生在低密度脂蛋白受体(LDLR)编码基因的外显子区域存在一处杂合缺失突变。该突变产生出新的阅读框和一个提早的终止密码子，导致编码区第699位由脯氨酸变为精氨酸，并且蛋白翻译在10个氨基酸后提前终止，产生截短蛋白。

LDLR是一个由839个氨基酸组成的跨膜蛋白，介导低密度脂蛋白（LDL）的胞吞作用。LDL在细胞内溶酶体酶的作用下降解为游离胆固醇，脂肪酸，和氨基酸。因此，LDLR在维持体内LDL水平和胆固醇稳态中起到至关重要的作用。患者的缺失突变使得LDLR不能正常表达，导致体内低密度脂蛋白胆固醇升高，引发疾病。根据ACMG遗传变异分类标准，这个突变被判定为致病。

治疗

患者在使用PCSK9抑制剂一个疗程后的血脂复查结果为：总胆固醇（2.86mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇（1.23 mmol/L），载脂蛋白A1（1.8 g/L）均有效降低，其中低密度脂蛋白胆固醇降低近80%（治疗前5.56 mmol/L ->治疗后1.23 mmol/L）。与此同时甘油三酯（1.21 mmol/L），高密度脂蛋白胆固醇（1.06 mmol/L）等其它生化指标也均表现正常。患者病情得到明显好转。

什么是家族性高胆固醇血症？

家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolemia，FH），是一种常染色体显性遗传病，表现为血液中高胆固醇水平（特别是极高的低密度脂蛋白胆固醇LDL-C水平）和早期心血管疾病。胆固醇在动脉壁的加速堆积会导致动脉粥样硬化，这也是心血管疾病的根本成因。

家族性高胆固醇血症患者的发病呈家族聚集性，可分为杂合子、纯合子、复合杂合子和双重杂合子 4 种类型，以前两类多见。纯合子患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，并于20-30岁之前死亡；未经治疗的杂合子患者早发冠心病风险亦显著高于正常人，颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见。

诊断方法

传统临床诊断主要基于家族史、既往病史、体格检查、血低密度脂蛋白胆固醇水平。2018年发表在《中华心血管病杂志》的《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》指出，FH主要是由低密度脂蛋白受体（LDLR）、载脂蛋白B（APOB）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）和LDL受体衔接蛋白1（LDLRAP1）的基因突变引起，其中以LDLR基因突变最常见。检测LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1等基因中的致病性突变是诊断家族性高胆固醇血症的金标准。

早期诊断和早期治疗是改善家族性高胆固醇血症患者临床预后的重要措施，基因检测是此类疾病诊断的金标准，尤其是早期症状不明显的患者，基因检测帮助确诊和指导用药，为他们带来了延续生命与提升生活质量的希望。

强烈建议以下人群做家族性高胆固醇血症基因检测：

•    高胆固醇血症患者，特别是男性＜50岁，女性＜45岁的患者；

•    临床没有明确危险因素（高血压、糖尿病、抽烟、酗酒）的40岁以下冠心病患者，特别是年轻女性（年龄＜40岁）；

•    临床检查颈动脉超声发现明确颈动脉斑块的年轻患者（年龄＜40岁）；

•    对于检测到FH致病基因突变患者的高危家属，建议进行特定变异位点检测。