近期，CELL杂志连续发表了基因研究相关的20余篇文章，如此密集的对同一领域进行报道实属罕见。新世纪的最初20年，基因研究领域取得了令人瞩目的成绩，这些文章为我们总结了目前遗传学的前沿进展及在医学领域的应用，展示了未来遗传学的发展方向。本期我们将分享基因组医学的发展和其在常见及罕见疾病中的应用。

在人类基因组计划(HGP)之后，基因组学在医学上的应用和影响带来了疾病诊断、治疗和预防方面的转变。本文全面论述了基因组医学的发展，并着重从如下方面进行了回顾和总结：（一）自HGP以来的关键技术发展；（二）从四个方面描述了基因组医学的成果和挑战：常见遗传病、罕见遗传病、生殖健康和癌症(图1-2)；（三）对整个领域的发展进行评估，提出了未来值得继续发展的领域，以充分挖掘其潜力。

图1.基因组医学贯穿人类生命周期。

       图2.基因组科学和基因组医学过去的里程碑

人类遗传学领域存在的意义不在于我们的相似之处，而在于我们的差异——更具体地说，在于揭示人类基因型差异如何引起表型差异的奥秘。

自人类基因组计划以来，有一个领域令我们出乎意料，那就是确定个体间遗传差异技术的开发和应用。现今有两项技术主要支撑着基因组医学的发展。第一是高密度DNA微阵列，可以用来对众多个体基因组中的每一个特定位置进行基因分型；微阵列基因分型结合群体连锁不平衡(LD)图谱能够以非常低的成本确定人类基因组中最常见的遗传变异（最初每个人几百美元，现在十美元）。其次是大规模并行DNA测序技术，该技术自2005年问世以来一直在稳步改进，可以在一天或更短的时间内产生数十亿个短测序读长，被称为下一代测序(NGS)平台。现在可以近乎全面地确定罕见和常见的基因变异，每个个体大约1000美元。鉴于这些技术仅仅几年内就发展成熟，已经经过微阵列基因分型或外显子组测序或基因组测序的人数是难以置信的。未来，进行基因组测序的人数还会不断增长（图3）。

图3.基因组测试的指数增长

目前很多关于基因组医学缺陷的讨论都集中在全基因组关联研究(GWASs)上。简而言之，人类个体基因组中的大多数遗传变异是常见的（等位基因频率>1%），因此引出了这样一种假设：人类常见疾病的个体遗传风险主要来自于常见的变异，而不是孟德尔疾病基础上的罕见变异或新发突变。在HGP随后的十年中，通过对越来越多的病例组和对照组进行全基因组分型，基于LD图谱的基因型推算以及修正统计方法的应用，该领域发现了超过100000种常见变异和常见疾病之间独特的、强有力的联系。

这听起来像是很成功，但却并不让人高兴。首先我们优先研究人类常见疾病遗传基础有两个主要动机，（一）风险预测，即利用遗传因素更好地对个体进行特定疾病高风险分层，这有助于我们采取预防措施和/或更好地在异质群体间分配资源。（二）靶点识别。GWASs提供了一种系统的、全基因组方法来识别每种疾病中起作用的基因。这将产生一个更长的、更高质量的潜在药物靶点清单，一些人预计GWASs将提高我们开发有效治疗方法的能力。

在执行这两个动机的过程中有几个挑战。

（一）风险预测的目的。除极少数例外，人类常见疾病风险的遗传成分是由非常多的小效应变异组成，其中绝大多数都需要非常大规模的研究才能确定。这些弱相关变异的子集实现了全基因组的意义，但其影响通常也是有限的，而且无论单独考虑还是综合考虑，它们的预测能力都是有限的。

（二）对于大多数常见疾病，常见重要的基因组变异只能解释其遗传性状的小部分。这在GWAS时代早期就被确认，并提出了许多可能的解释。其中一个主要假设就是，罕见变异可能是这种“遗传性缺失”的重要原因。

（三）确定靶向治疗。一直认为相同的LD结构使得GWAS的成本大大降低，但也限制了它的分辨率，其结果是我们成功地复制了成千上万的单倍体而不是成千上万的特定变体。

（四）绝大多数GWAS定义的遗传信号分区属于基因组的非编码区域，其中大部分是细胞类型特异性调控元件，这与靶向识别目标更为相关。由于大多数增强子与基因之间并没有明确的联系，即使成功地找到了一种增强子的因果调控变异，但要识别它通过何种基因调控其对疾病风险的微妙影响是有难度的，更不用说该基因的作用机制了，这就构成了额外的阻碍。

（五）基因调控网络是紧密地联系在一起的，GWAS能很好地检测到细微的影响。许多真正的联系可能是由于一些基因微妙地影响着核心通路，但它们本身只是与表型相关的外围基因。

（六）识别额外GWAS信号所需的研究规模越来越大，但我们何时停止对其关注？即使前99个基因有较大的影响，但仍没有有效的后续行动以确定其变异和疾病的因果关系，人们怎么能可信地论证第100种基因与II型糖尿病显著关联的边界价值呢?

　　然而，尽管存在这些严峻的挑战，就GWAS对常见疾病的诊断，治疗和预防的最终影响而言，仍然令人乐观，原因如下：

　　首先，回顾过去，许多最强的GWAS关联出现在早期，因为较小的研究仅能检测到较大的效应，而较大的效应似乎更有可能通过核心基因和通路调控。绝大多数GWASs是在欧洲人群中进行的，对于在相同人群中进行更大规模的基因研究发现的临界价值仍持怀疑态度。然而，每一个非欧洲种群都代表着该种群共有变异的一个新来源，在这些种群中相对较小的研究可能以合理的成本产生额外的大效应（大概更容易绘制精细图谱，更有可能与治疗相关）。此外，对LD结构较少的人群(例如，非洲血统人群)进行较小的研究有助于对其他人群中确定的关联进行精确映射。

第二，有越来越多明确的GWASs例子揭示了与特定常见疾病最相关的信号通路和细胞类型，相关信号被跟踪到特定的变异和基因，这些对于如何从药物研发的角度来看待疾病具有重要的意义。一个更普遍的情况是，为了对药物研发的靶点选择做出最明智的决定，制药行业对GWAS分析的使用也日益精细复杂。在某种程度上，影响药物反应的基因变异（即药物基因组相互作用）正在增加，许多新的发现是通过GWASs实现的。但是，尽管药物基因组学具有明确的临床实用性，而且往往效果显著，但在临床应用方面进展缓慢。

第三，虽然我们距离需要的目标还很远，但GWAS信号因果关系变异和基因识别工具正在稳步改善。这些方法包括结合生物化学注释的统计方法（确定哪些变异位于真正的调控序列）、表达数量性状基因座（QTL）研究（定位其表达与疾病相同的单倍型调控的基因）、大规模平行报告分析（精确定位具有调节作用的变异）和CRISPR/CAS9基因组编辑（测试特定变体或潜在变体库在其内源性基因组中的功能结果）。将调控元件与基因联系起来的方法也在进步。随着它们的应用越来越广泛和扩展性越来越强，和常见疾病具有因果关联的变异和基因数量可能也会增加。

第四，我们没必要为了构建基于GWAS结果的表型预测因子而将自己局限于全基因组显著关联中。多基因风险评分（PRSs）并不是一个新概念，但越来越多的研究表明，将来自全基因组中常见变异的信息（包括大量未能实现全基因组意义的单核苷酸变异[SNVs]）整合在一起的PRS在人类复杂疾病风险分层中实现了合理的功能。通过PRS，我们可以更有效地实现HGP的期望，即更好地预测常见疾病的个体风险，而无需了解这些预测因子所基于的生物学原理。

综上所述，对于常见疾病的遗传学研究，还有很多方面需要挖掘。并不是说不能从更多的GWAS中学到更多的东西，但对特定疾病进行更大规模的GWAS研究能够得到的更令人期待的结果持怀疑态度。

罕见疾病领域的研究要明显深入的多。自2009年以来，由NGS推动的外显子组或基因组测序，人类参考基因组以及常见遗传变异目录，促进了该领域的复兴。

在神经发育障碍疾病诊断，特别是智力残疾（ID）和/或自闭症谱系障碍（ASD）的诊断，占了罕见病相当大的比例。基因测序在阐明孟德尔病和神经发育障碍潜在遗传因素方面是成功的。

对于孟德尔病和神经发育障碍来说，NGS与人类参考基因组一起，不仅改变了基因发现，也改变了临床诊断的方式。因为根据临床特征诊断大多数孟德尔疾病仍然具有挑战性，而直接对患者和/或家庭的外显子组测序可以提供一个明确的答案，并绕过所谓的诊断误区。2013年一项具有里程碑意义的研究表明，25%具有潜在遗传性状的先证者可以通过外显子测序进行诊断，这一比例只会随着我们对单基因疾病的理解的更加全面而增加。

罕见病的基因诊断也常被质疑：当“治愈”无法获得时，诊断并不十分有用，绝大多数孟德尔疾病都是如此。然而这是错误的，因为准确的诊断可以为患者和家庭提供有意义的解决方案，将他们连接到特定疾病的支持网络，告知预后和并发症，并促进有计划的生育。

由美国医学遗传学学会（ACMG）指定的59个基因，它们足以指导医学实践。毫无疑问，围绕这些基因制定报告和可操作性准则是一个积极向上的发展，但也面临如下两个挑战。

（一）变异解释，ACMG 59个基因的次要发现与孟德尔疾病传统发现的一个关键区别在于，前者患者尚未发展出表型，因此罕见变异或新生突变致病的概率要低得多。尽管无义突变通常可以解释为致病性突变，但这些基因中的错义和其他突变通常被归类为具有未知意义的变异(VUS)，这个结果让医生感到困惑，也让患者感到焦虑。

（二）外显率，指的是基因突变的个体实际上表现相关表型的比例。罕见疾病的研究对常见疾病也有重大意义，例如治疗策略制定指导。典型的例子是家族性高胆固醇血症，这是一种常染色体显性遗传疾病，其对低密度脂蛋白受体的定位影响促进了他汀类药物的应用，现在数百万人将他汀类药物用于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防。尽管对罕见疾病遗传学、其有效治疗以及常见病的研究仍然处于探索中，我们现在比两年前更有充足的理由相信其中相当一部分会成功。

以上为基因组医学在常见疾病及罕见疾病中的应用的介绍，下期我们将继续分享基因组医学在产前和生殖健康、癌症及其未来发展方向的内容。