致心律失常性右室心肌病/发育不良（ARVC/D），是一种以右心室心肌组织被纤维脂肪组织进行性替代为特征的心脏病，在普通人群中的估计患病率为1/1000到1/5000。由于隐匿及非典型性的临床表现和心脏表现，ARVC/D很难在早期被诊断，是导致青少年猝死的重要原因之一；约60%的ARVC/D是遗传性的^[1]，呈常染色体显性遗传，可有外显率不全。ARVC/D主要由编码细胞桥粒蛋白的基因突变引起，常见的致病基因包括PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP、TMEM4等。最新的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》推荐基因检测可以辅助诊断ARVC/D并对患者家系进行管理^[2]。近期有研究表明，不同的基因突变类型可以提示ARVC/D患者的临床预后差异。该研究成果被发表在2019年2月的European Journal of Heart Failure杂志上^[3]。

1、研究人群

本研究纳入的PKP2和DSG2突变携带患者来自萨伯特大学医院和一个前瞻性的多中心注册登记中心，纳入范围为2006年至2013年连续注册的患者。

2、研究人群临床表型评估

诊断为ARVC/D时，患者进行的临床评估包括：个人病史、家族史、诊断时的12导联心电图（ECG）数据、信号平均心电图、24小时动态心电图、经胸超声心动图、磁共振成像和/或放射性核素闪烁扫描，大多数的患者进行了血管造影。通过病例回顾和患者访谈，收集的数据如下：年龄、性别、主要症状[无症状、晕厥、持续性室性心动过速（VT）或中止性心脏停搏（ACA）]、V2导联是否存在epsilon波和负向T波、左右心室功能。

3、基因分析

对PKP2、DSG2、DSC2、DSP和JUP进行基因突变筛选，直接测序所有外显子，包括内含子-外显子边界。突变根据美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行分类。PKP2和DSG2或其他基因均无突变的患者被排除在研究范围之外。

1、基因特征

118例患者中，27例（23%；20例先证者）携带DSG2突变，91例（77%；58例先证者）携带PKP2突变（突变详情见补充表S1和S2）。大多数DSG2错义突变患者（17/18，94%）携带一个位于DSG2前肽裂解位点的突变，这是DSG2突变的热点；在PKP2携带者中，功能缺失型突变（剪接、终止或移码突变）比DSG2携带者更频繁[91（100%）vs. 9（33%），P<0.001]。

补充表S1

补充表S2

2、首诊时，DSG2突变携带者较PKP2携带者有更频繁的epsilon波和左心室功能障碍。

　　在心电图数据方面，DSG2突变携带者表现出更频繁的epsilon波（9/27，37% vs. 15/91，17%；p=0.048），DSG2突变携带者更常出现左心室功能障碍（14/27，54% vs. 9/91，10%；P<0.001）。15例（65%）DSG2患者表现为弥漫性右心室受累，伴有严重的右心室扩张和功能障碍。

3、DSG2突变携带者终末期心力衰竭（HF）与移植或HF死亡发生率较PKP2突变携带者明显增高。

102例患者获得了临床随访数据，随访时间中位数为5.6年（2.5-16年），平均随访时间为10年。在最后一次随访中，共有55（67%）名患者使用β受体阻滞剂，12（15%）名患者使用血管紧张素转换酶抑制剂。然而，与PKP2突变携带者相比，DSG2在随访期间终末期HF与移植（n=9）或HF死亡（n=1）发生率明显更高（p<0.001）（Figure 2）。确诊15年后，30.4%的DSG2突变携带者和2.5%的PKP2突变携带者出现终末期HF。排除多个/纯合突变患者后，携带单个PKP2或DSG2突变患者的终末期HF生存率差异仍然显著（对数秩p<0.001）（Figure 3）。在发生HF的患者中只有一名女性。

　　单变量Cox回归分析确定了终末期HF（移植/HF死亡）的以下可预测因素（Figure 4）：DSG2突变与PKP2突变（p=0.0005）、多个/纯合突变与单一突变（p=0.002）、错义与功能缺失突变（p=0.009）、晕厥（p=0.009）、诊断时右心室功能不全-RVEF<40%或RVFAC<33%（p<0.0001）、诊断时左心室功能不全-LVEF<50%（p=0.007）。

　　1、研究发现DSG2突变携带者比PKP2突变携带者终末期HF风险更高；

　　2、多个/纯合突变携带者发生终末期心衰的风险更高，尤其是心律失常事件和心源性猝死的风险更高。

本研究明确提示基因突变类型影响ARVC/D患者预后。支持对ARVC/D患者进行基因检测，根据基因型进行预后风险评估，DSG2突变携带者及多个/纯合突变携带者属于心衰及心源性猝死高危人群，需要定期进行血流动力学监测和密切随访。

参考文献

[1] Ackerman MJ, et al. HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for thechannelopathies and cardiomyopathies: this document was developed as apartnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European HeartRhythm Association (EHRA). Europace. 2011; 13(8): 1077-109.

[2]  中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组, 中国医疗保健国际交流促进会, 精准心血管病分会, 等.  单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南 [J] . 中华心血管病杂志, 2019；47( 3 ): 175-196.

[3] Hermida, A, et al. High risk of heart failure associated with desmoglein‐2 mutations compared to plakophilin‐2 mutations in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Eur J Heart Fail.  doi:10.1002/ejhf.1423