精心科普 | 护佑蓝唇宝宝，儿童肺动脉高压呼唤更广泛的遗传学关注

精心科普

时间：2020-12-26 02:02:35

肺动脉高压（PAH）是一种罕见疾病，儿童发病率为4.8~8.1例/百万，成人发病率为15~50例/百万。PAH引起的肺血管系统致病性改变，包括内皮功能障碍、异常细胞增殖和血管收缩，会导致肺血管压力增加、血管阻力增加、心力衰竭和过早死亡。PAH是由遗传、表观遗传和环境因素以及基因-环境相互作用引起的，其中遗传因素对疾病风险的影响容易被环境暴露因素所改变。目前对PAH病因和治疗的理解大多是基于对成人群体的研究结果，儿童PAH还需更多的临床和遗传学研究证据。

儿童PAH与成人PAH的差异

儿童PAH患者在几个重要方面与成人PAH患者不同，包括性别比例、临床表现、病因和对治疗的反应。在成人PAH患者中，女性PAH患者的频率比男性高3~4倍。然而，相关数据研究表明，儿童PAH发病的频率在女性和男性中相似，这表明儿童对性别特异性因素的依赖性较低。与成人PAH患者相比，儿童PAH患者在诊断时病情更严重，如平均肺动脉压升高，心输出量减少，肺血管阻力增加等（表1）。这些临床表现进一步反映了儿童PAH的复杂病因。

表1：儿童与成人PAH患者的临床特点及血流动力学参数特征

（表格数据来源：文献）

儿童PAH遗传学研究现状

研究表明，儿童PAH的遗传基础与成人不同。儿童有更大的遗传负担，约42%的儿童PAH是由罕见的遗传因素导致，而成人约为12.5%（图1）。新生突变在儿童PAH中很常见，约15%的儿童PAH是由新生突变导致的。此外，在罕见的遗传变异中，BMPR2的变异在儿童和成人PAH中占6.5~7%。有数据显示，不同的PAH风险基因导致的PAH平均发病年龄也略有差异（图2）。

图1：儿童PAH与成人PAH的遗传性差异

（图源：文献）

图2：PAH风险基因导致的PAH平均发病年龄

（图源：文献）

儿童PAH基因诊断的价值

PAH分子亚型的鉴定被认为是改善风险分层、治疗和预后的一种重要手段。儿童PAH的基因诊断需要比成人更广泛的基因检测（图3）。如果对已知与PAH相关的一组基因的检测不具有诊断性，则应通过家系（父母和子女）外显子组测序、染色体微阵列或全基因组测序，在全基因组范围内评估罕见的新生突变和遗传突变。此外，基因诊断对PAH患者家庭的意义主要有三个方面：

★ 明确诊断及临床表型；

★ 确定有可能发展为PAH患者的家庭成员，并进行定期监测，早期干预；

★ 明确PAH患者生育风险并提供优生优育选择。

图3：基因组学方法提高对儿童PAH的认识

（图源：文献）

百世诺遗传性肺动脉高压基因检测

指南推荐：遗传性PAH患者进行基因检测

《中国肺高血压诊断和治疗指南2018》指出基因突变是部分PAH患者根本的病因，基因检测可从分子水平确诊PAH。目前已知9个致病基因与遗传性PAH相关，包括BMPR2、GDF2（别名：BMP9）、ACVRL1、ENG、SMAD9、BMPR1B、TBX4、CAV1 和 KCNK3，可解释50%~80%的遗传性PAH。建议对家族中PAH先证者进行遗传检测，如发现明确的致病突变，则其直系亲属均应检测此致病突变，并对携带致病突变的亲属再次进行临床评估并长期随访。

2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension指出对怀疑为FPAH、IPAH、PVOD、PCH、HHT的患者，进行BMPR2、ACVRL1、ENG、KCNK3、CAV1 、EIF2AK4等基因突变的检测和遗传咨询。

适用人群

★ 临床怀疑IPAH、FPAH、PVOD、PCH、HHT的患者；

★ 先天性心脏病引起的PAH；

★ 有PAH家族史的人群。

技术优势

★ 全面检测 致病基因覆盖HGMD、OMIM、ClinVar三大权威数据库，同时参考新肺动脉高压分子遗传学研究进展，全面覆盖遗传性肺动脉高压相关的致病基因，并将持续更新。

★ 准确性高 采用新一代的基因测序技术，并以经典测序方法验证；检测精度高，对碱基识别准确性可达99.99%；一旦明确致病基因突变，即可确诊。

★ 数据库全 结合大量的公共数据和百世诺人群数据库, 有利于更好地排除无害突变及解释变异信息之间的关联和致病机理。

★ 专业团队 国家心血管病中心中国医学科学院阜外医院前副院长、中华医学会精准心血管病学学组组长、中国分子心脏病学开创者、百世诺首席科学家—— 惠汝太教授全程指导，具有丰富操作经验的测序人员、专业的生物信息分析人员、遗传学背景研究人员以及临床医生组成多学科复合型专业团队，对患者的临床诊疗和遗传咨询做全程管理。

★ 报告解读 基于基因检测结果，进行数据解读，并形成专业的个体化检测报告。

送检流程

联系我们

电话 | 400-650-9231

网址 | www.bestnovo.com

* 本文仅用于学术交流，文章图片部分来自网络，对图片作者表示感谢，如有侵权，请留言联系删除。

参考文献

[1] Li L, Jick S, Breitenstein S, et al. Pulmonary arterial hypertension in the USA: an epidemiological study in a large insured pediatric population. Pulm Circ. 2017, 7(1): 126-136.

[2] Welch CL, Chung WK. Genetics and genomics of pediatric pulmonary arterial hypertension. Genes (Basel). 2020,11(10): 1213.

[3] Hansmann G. Pulmonary hypertension in infants, children, and young adults. J Am Coll Cardiol. 2017, 69(20): 2551-2569.

[4] Rosenzweig EB, Abman SH, Adatia I, et al. Paediatric pulmonary arterial hypertension: updates on definition, classification, diagnostics and management. Eur Respir J. 2019, 53(1): 1801916.

[5] Saji T. Update on pediatric pulmonary arterial hypertension. Differences and similarities to adult disease. Circ J. 2013, 77(11): 2639-50

关于百世诺