在第二届中国精准心血管病学峰会上，中国医学科学院阜外医院原副院长、百世诺（北京）医学检验实验室首席科学家惠汝太教授以《心血管精准医疗――路在何方？》为题进行了精彩演讲。

惠教授介绍心血管精准医疗包括单基因心血管病精准诊断与精准治疗；药物基因组指导用药；多基因疾病-遗传危险因素。基因组医学是我们精准医疗大厦的基石。

多基因疾病主要是通过关联分析研究，看等位基因频率，找出相关性。

多基因遗传性心血管病包括冠心病和高血压，是遗传及环境因素共同作用的结果。遗传因素占多少呢？要看遗传度，一般认为遗传度<20%，很难查到。

惠教授强调精准医疗需要医生和病人的参与，要了解患者全面的临床表型，否则精准医疗将走向其他方面。

和多基因疾病相比，我们在单基因心血管病精准医疗方面可以做得更多。单基因心血管病目前有300余种，2/3可以找到致病基因。以扩张型心肌病为例，如果基因诊断没有提供有指导意义的信息，无症状的一级亲属需要每3-5年复查一次（不断有新的致病基因发现或者新的更敏感的检查技术出现）。若患者出现了遗传受累+心肌功能失常体征，就要开始治疗。即使是基因检测阴性的患者，也需要每3-5年复查一次。随访研究发现，大约有10%轻度心肌功能失常的患者，5年内进展为临床扩张型心肌病。

惠教授强调要在基因检测前后找有心血管临床知识和遗传知识的医生进行遗传咨询，这是很重要的。遗传咨询的医师需要时间对临床情况及遗传检查结果进行文献检索，综合分析，从而提出对意义不肯定的突变或者良性突变的处理意见。基因检测后的临床咨询要结合临床表型，心电图等，指出对临床和生育后代有何影响，同时要做家族成员特别是一级家族成员的筛查。对于没有临床表现，只是遗传受累的家族成员，要每年随访心脏超声、磁共振和Holter检查。

惠教授指出查到了先证者的遗传突变，要和数据库进行比对，注意不同种族的基因突变及等位基因频率是不同的，容易造成误解。单基因心血管病要找出主要致病基因，如20-25%的非缺血性扩张型心肌病是由TTN（肌联蛋白）基因截短突变造成的。LMNA基因的错义和截短突变会引起5-8%的家族性扩张型心肌病（FDCM）。传导系统疾病是发生在心室扩张及功能失常之前，最早的改变可能是心律慢或者是传导阻滞。如果临床上发现可疑家族性扩张型心肌病患者存在早期传导系统的异常，要想到可能是LMNA突变。

惠教授还强调基因检查要和临床表型密切结合。以扩张型心肌病为例，如果患者存在基因突变，组织多普勒有应变缺陷，MRI钆延迟成像存在异常，即使心脏大小及收缩功能无异常，也提示疾病正在进展，应该采取措施。LMNA和SCN5A导致的扩张型心肌病，容易出现心律失常，如心房纤颤伴心室率比较低。心律失常源性扩张型心肌病可能是遗传决定的。目前，心源性猝死（SCD）与LMNA基因突变的联系已经明确。欧洲心脏病协会ESC的处理室性心律失常预防SCD指南推荐了扩张型心肌病患者安装ICD的指征：LMNA突变+临床危险因素（动态心电图检测发现阵发性室性心动过速，EF45%，男性，截短突变（IIa类；证据水平B））。

惠教授进一步强调了致病基因判断中应该注意的问题。首先是基因突变和临床表型共分离现象，如果在2个家系均发现基因突变携带者同时表现为心肌肥厚，即基因突变和心肌肥厚是共分离的，那么可以判断该基因突变是致病基因突变。但是De novo突变是新的突变，其父母并不携带，而且也没有共分离现象，就得看该基因是如何改变其编码蛋白的组成。如果其他人的研究曾经报道过是引起肥心病的致病突变就可以判断其致病性。过去判断罕见变异是人群频率<1%，现在看来界限太宽了，目前更正后的罕见变异的定义是人群等位基因频率<0.0001。因此，大人群的数据才有指导意义。

针对基因检测结果是阴性的可能原因？惠教授分析道：1.并非所有致病基因都找到了；2.周围血DNA突变检查不能发现体细胞突变，体细胞突变要取相应组织进行检查；3.基因检测的阳性率在不同疾病是不一样的；4.外显率即携带致病基因发生临床表现的几率？不同的疾病外显率不同；5.表达性即表型异质性，发病年龄不同，临床后果异质，对治疗反应异质。受遗传后果、修饰基因及表观修饰的影响。

针对单基因心血管病精准治疗，惠教授指出目前有些疾病已经能够实现精准诊疗，如LQT和钠离子通道突变等，均有针对病因的精准治疗措施。对于扩张型心肌病，有心脏再生，生长因子，miRNA及工程组织移植，临床证明这些方法安全，但是没有证实可以改善临床功能。心脏干细胞、骨髓来源的干细胞和多能干细胞等治疗被证明安全但是无效。因此，治疗方面仍要解决如何解释基因检查结果，如何纠正治疗临床前无症状扩张型心肌病致病基因携带者等问题。

在药物基因组学指导用药方面，惠教授以高尿酸为代表，谈道：高尿酸血症及痛风的遗传度为45-70%。相关的基因是尿调素（UMOD），是家族性青少年高尿酸-肾病的危险因素。该基因编码肾与胃肠道清除尿酸的转运体蛋白，基因变异造成常见痛风的遗传度。痛风的单基因遗传病比较少见。痛风的治疗用的较多的是秋水仙碱，别嘌醇，非布索坦，激素及NSAID等。别嘌醇和非布索坦作用机制都是抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的产生。85-90%的高尿酸血症是由肾脏尿酸排泄降低导致的，15%是尿酸产生过多造成的。HLA-B5801等位基因的人服用别嘌呤醇时，有较高风险会引起免疫反应，造成严重的药物过敏症。因此，应该通过检测HLA-B*5801有效防止别嘌呤醇严重过敏反应的发生。

惠教授最后强调，我们现在已经进入了一个健康医疗的时代，精准医疗不只是基因检测，精准医疗要精准就要把大数据和临床表型结合起来。