【2018年，由美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)制定的心肌病遗传评估临床实践文件发表在GENETICSIN MEDICINE杂志上，不仅对心肌病的遗传评估提供了最新指南，而且为心肌病相关基因的后续发现提供管理方法。明确基因检测适应于心肌病，有助于患者护理和家族成员风险管理，并且在已有治疗方法或干预措施的前提下，可以降低发病率，提高患者生存率及生活质量。】

背景

心肌病遗传评估工作于2008年的美国心力衰竭学会（HFSA）实践指南中提出。现在ACMG工作组对相应内容进行了更新，并作为HFSA的医疗实践文件和指南声明。心血管领域专家与遗传学专业人士的合作促进了心血管遗传学的发展，为许多患有心肌病的患者和家庭提供了最先进的遗传学服务。

完善的治疗或干预措施可用于改善生存状况，降低发病率，提高生活质量。心肌病可能在晚期病程中出现并发疾病，其中包括心力衰竭、心脏传导阻滞或危及生命的心律失常，以及心源性猝死和血栓栓塞事件、房性心律失常或脑室血栓性卒中等。因此，识别遗传风险具有重要意义，那些被发现有遗传风险的人群可以进行定期筛查，以检测心肌病的早期表现。

遗传性心肌病具有相当大的复杂性，表现为表型重叠以及基因重叠。本文所涉及的原发性心肌病包括肥厚型心肌病（HCM），扩张型心肌病（DCM），致心律失常性右室心肌病（ARVC）和限制性心肌病（RCM）。尽管基因、变异和表型之间存在复杂的相互作用，但当前的遗传知识与表型分析以及基因检测的敏感性和特异性相结合，足以有效地进行遗传性心肌病评估。

遗传评估内容

本文提供的遗传建议可作为专家意见，且适用于进行基因检测及心肌病基因的二次发现。遗传评估主要包括以下内容：

(1) 获得至少三代的家族史;

(2) 高危家庭成员心肌病的表型筛查，包括系列表型的筛查建议，并按心肌病表型进行类型检测;

(3) 根据需要将患者转诊至专科中心;

(4) 患者和家属的遗传咨询;

(5) 基于表型的治疗，包括药物、装置和基因的特殊临床治疗推荐。

建议（一）：建议对患有心肌病的患者进行基因检测

(a) 建议对受影响最明显的家族成员进行基因检测。

(b) 建议对有致病和可能致病变异的高危家族成员进行级联基因检测。

(c) 除常规新生儿筛查试验外，还建议对心肌病患儿进行专门评估。

建议进行基因检测以确定变异是否为致病变异以促进患者管理和家族筛查，同时对具有明确诊断和严重表型的家族成员进行基因检测，从而明确是否存在多种致病变异导致不同的疾病及严重程度。基因检测结果主要有：致病变异（P），可能致病变异（LP），意义不明确的变异（VUS），可能良性和良性变异。基因检测可指导患者管理，促进家族筛查及生殖风险评估。

1. 基因检测的对象

诊断性基因检测最好在已确认的受影响个体中进行。由于多个遗传变异可导致单个家族疾病，因此应该对最有可能携带致病变异的人进行检测。选择具有最明显疾病特征的个体进行基因检测会增加发现遗传病因的可能性。如果一个家族中适合基因检测的理想成员不愿意进行基因检测，那么应该考虑对另一个明确受影响的家族成员进行全面的基因检测。

2. 基因检测的时间

目前尚未有相关研究对心肌病患者进行基因检测的时间点进行探讨。由于基因检测结果可用于指导患者管理，我们建议在首次心肌病诊断时即进行基因检测，但也可以在诊断后的任何时间点进行。对于那些过去进行过基因检测的人群来说，如果以前的检测产生了负面或不确定的结果并且检测的准确率有待提高，那么可考虑重新检测。

3. 如何进行基因检测

随着新一代测序（NGS）技术的发展及成本的降低，与心肌病表型相关的数十种基因检测组合已普及使用。使用基因组合对多个基因进行分子遗传学检测，现已成为心血管遗传医学的临床实践标准。此外，基因检测和级联筛查均已被证明是有效的。用于检测心肌病的基因组合可用于检测引起心肌病的相关遗传综合征、神经肌肉病或代谢病。对于具有混合表型或具有特异性特征的患者，这些基因检测组合的应用增加了遗传病因识别的概率。

3.1 HCM

HCM基因检测的证据水平是基于相关研究结果。研究表明儿童和成人进行基因检测具有较高的诊断率和较好的基因型预后价值。HCM被认为是肌节疾病，编码肌节蛋白的基因变异是HCM的常见遗传学病因。HCM基因检测的诊断率约为30-60％（表1）。有明确HCM家族史的个体基因检测诊断率更高。MYH7和MYBPC3基因的致病变异占所有分子诊断病例的80％。除了肌节蛋白基因之外，HCM患者筛查的核心基因还包括GLA，PRKAG2和LAMP2等。另外婴儿和儿童需要更专业的遗传评估和诊断检测方法，且必须咨询遗传学专家。

3.2 DCM

研究表明，大约有25-40%的临床病例可通过基因检测确定常染色体显性遗传家族中DCM的病因，而对于独立的DCM病例，基因检测诊断率通常为10-25％。虽然目前DCM的基因检测组合包含几十种相关基因，但DCM基因检测的核心基因主要为编码肌节和细胞骨架蛋白的基因（表1）。然而大多数情况下，由于基因/表型重叠，所有HCM和ARVC的致病基因都包含在DCM基因组合中。DCM相关基因主要包括TTN、LMNA、BAG3、RBM20等。DCM是神经肌肉疾病的常见并发症，例如Duchenne或Becker肌营养不良症。基因检测对Duchenne或Becker的女性患者来说很重要，因为女性携带者可能会在生命的30岁至50岁年龄段中发展为DCM患者。另外与HCM一样，患有DCM的婴儿和儿童可能需要额外的诊断评估。

3.3 ARVC

ARVC最初是被鉴定为遗传性桥粒病。约63%符合ARVC诊断标准的病例通过基因检测结果显示携带有PKP、DSP、DSG2、DSC2、JUP、TMEM43、PLN致病基因。ARVC与致心律失常性左心室心肌病重叠，有时更广泛地称为致心律失常性心肌病。这反映了这些形式的心肌病之间的基因和表型重叠。因此，使用较大的心肌病基因检测组合对ARVC进行基因检测可以鉴定携带致病变异的非桥粒蛋白基因。类似地，在诊断为DCM的患者中也已鉴定出桥粒基因的致病变异。运动是桥粒心肌病发病的重要风险因素，因而识别桥粒蛋白基因突变可以帮助确定最佳运动建议。

3.4 RCM

RCM的遗传学原因需要进一步确定，但由于RCM是一种相对罕见的心肌病，因而患者数量仍然有限。最近的一项研究确定了60% RCM病例的致病变异，主要属于已确定的HCM致病基因范畴。由TTR基因变异引起的心肌淀粉样变性需要与其他形式的RCM区分开，因为这种状况的患者疾病进展缓慢，需要不同的管理策略。最近心肌淀粉样变性在成像策略方面取得了重大进展，包括心脏核磁共振和焦磷酸盐心肌扫描成像，以及正在进行的临床试验中的治疗干预，这为基因诊断的应用提供了新的激励

3.5 LVNC

左室致密化不全（LVNC）的表型可能与所有其他心肌病表型一起被发现，因此LVNC基因检测进行与否应结合其他心肌病（或心血管疾病）的表型来决定。在具有正常心血管结构和功能的无症状个体中偶然发现LVNC表型时，不建议进行基因检测。

4. 基因检测结果解释

基因检测的结果是概率性的而非确定性的，这取决于导致疾病的基因变异的证据强度，而且不同基因检测实验室的解释结果也不一样。这就需要纳入多种基因检测信息，且必须在了解患者病史及家族史前提下进行解释，同时不断更新和修订临床报告。每种亚型心肌病的基因检测诊断率远远低于100%（表1），基因检测阴性结果并不能排除遗传病因。先证者基因检测阴性结果只是表明所进行的基因检测无法确定家族疾病的特定病因。在这种情况下，无信息提示作用的基因检测结果不能用于未受影响亲属的预测性级联基因检测，但建议使用表型评估进行家族筛查。遗传学实践表明，分子遗传学实验室提供的检测结果可以推动临床决策，特别是可行性评估。

5. 家族风险管理

首先预测性基因检测对于家族成员的风险分层具有重要意义和价值。如果在先证者中鉴定出致病性变异或可能致病变异，则可对有风险的家族成员进行预测性基因检测。但要注意VUS对于预测性基因检测是无用的。第二，对有风险的家族成员进行级联基因检测可帮助明确家族成员发展为心肌病的风险程度。第三，基于家系共分离信息来进行变异分析。许多检测到的心肌病基因变异属于新的变异，缺乏足够家族数据和病例证据，因而通常会被判定为VUS，如果不将VUS与受影响的家族成员进行分离分析，则VUS与家族表型相关的可能性会降低。在大多数情况下，对已经完成临床筛查并且已经证明没有表型（临床表型筛选阴性）的家庭成员不建议进行VUS测序，因为检测结果不会显示变异是否具有致病性。最后，已检测到的变异的致病性分级可能会发生变化。其中比较严重问题就是以往被认为是致病性或者可能致病性变异降级为VUS。当这种情况发生时，临床对家族成员的风险建议也会发生变化。因此，临床医生必须意识到变异级别改变带来的影响，并及时建议家族成员进行新的临床筛查，避免带来非预期的临床错误。

表1. 与心肌病相关的主要基因