指南园地 | JACC发布家族性高胆固醇血症专家共识

指南园地

时间：2017-09-27 14:26:20

建议基因检测成为明确诊断或者疑似家族性高胆固醇血症患者及其高危亲属的常规检查

家族性高胆固醇血症（FH）是一种遗传性疾病，患病率约1/220。这类疾病的患者因长期的血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高而导致过早发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。FH患者早发冠心病（CAD）风险明显增高，未治疗的男性FH患者在50岁以前发生致死性或非致死性血管事件的风险高达50%，而未治疗的女性FH患者在60岁以前发生致死性或非致死性血管事件的风险达30%。

FH根据基因型分为两个亚型，纯合型家族性高胆固醇血症（HoFH）和杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）。主要由编码低密度脂蛋白受体（low densitylipoprotein receptor,LDLR）、载脂蛋白B（apolipo-roteinB，APOB）、前蛋白转换酶枯草溶菌素9（proprotein convertasesubtilin/kexin type9，PCSK9）的基因突变导致，其中以LDLR基因突变最为常见。FH包括一系列的临床表型和多种不同的致病基因变异。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险有关（图1）。

尽管FH患者有血LDL-C升高，早发CAD和/或心肌梗塞，但是很大一部分FH患者没有明确诊断。据估计，在全球范围内约有3000万FH患者，超过90%没有明确诊断。除诊断不足外，FH的治疗也不理想，最多只有50%的患者得到了恰当的治疗，1/3的患者根本没有得到治疗。FH基因检测有望提高FH的诊断率，从而早启动强化降脂治疗，降低FH患者CAD的发生率。目前，FH基因检测已经在荷兰、挪威、英国、西班牙、丹麦、比利时、捷克共和国、斯洛伐克、冰岛、瑞士、加拿大、澳大利亚、新西兰和南非等国家较广泛开展。

基因检测的临床意义

1. 为FH提供了明确的分子诊断

1）基于临床标准的诊断存在局限性：由于他汀类药物治疗和饱和脂肪摄取量的减少，典型的FH临床表型发生改变。

2）作为临床诊断标准的一部分心血管病家族史的临床敏感性存在局限性：由于外显率，受影响的亲属接受降脂治疗（从而掩盖高胆固醇血症和冠心病表型）及缺乏可靠的家族史信息等降低诊断的敏感性。

3）基于LDL-C阈值来识别FH患者具有局限性：具有FH致病变异的个体可能LDL-C水平不高，但存在冠心病的高危风险（图1）。

４）遗传学检测有助于鉴别是FH引起的胆固醇升高还是其他原因引起的：基于身体特征（黄色瘤、眼角弓）、早发冠心病和家族史的诊断限制了FH的诊断效率，尽管特异性很高，但灵敏度低。基因检测可提高FH的诊断率，包括基因型阳性-表型阳性、基因型阳性-表型阴性，基因型阴性-表型阳性FH患者（图2）。

２. 有助于预后判断和风险分层

在任何LDL-C水平下，FH致病变异携带者与非携带者相比，CAD发生的风险更高。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险，包括早发冠心病的风险有关，LDLRnull导致最严重的表型，LDLR defective/APOB/PCSK9变异导致较温和的表型。此外，FH基因检测阳性对于启动降脂治疗、持续降脂治疗及LDL-C降低有积极作用。

３. 加强FH基因在家族中的级联筛查

级联筛查是一种识别FH患者的经济有效的方法，FH患者早启动强化降脂治疗预防冠心病、心肌梗塞和死亡的发生。级联筛查还可以降低FH亲属被诊断的平均年龄。早期发布的FH指南已经声明：如果在FH先证者中发现了致病变异，亲属也应该进行相同位点的检测。

４. 有助于精准的遗传咨询

５. 指导正确的治疗

lomitapide和mipomerson用于治疗HoFH；PCSK9抑制剂对PCSK9突变的FH患者非常敏感。PCSK9抑制剂对HoFH并且2个等位基因都是LDLR null个体的LDL-C水平没有影响，但是对1个等位基因具有残余LDLR活性的个体，可以将血LDL-C水平降低35%。必须强调的是，这些药物也可用于那些基因阴性，表型阳性的FH患者。

６. 基因检测对FH儿童患者的意义

杂合型FH患儿8岁就可以开始药物治疗。FH儿童患者如果不及时治疗，成年后将面临更高的CAD风险，因为他们的累积负担加重了LDL-C水平，许多人在年轻时就经历了心血管事件。FH患儿早期诊断后可通过改变生活方式及他汀类药物治疗，降低累积的LDL-C水平。

ＦＨ基因检测建议

对疑似FH的患者，基因检测至少应包括LDLR、APOB和PCSK9的分析，其中应分析LDLR和PCSK9的所有外显子和外显子/内含子边界，LDLR缺失/重复，以及APOB编码LDLR配体结合区的外显子。也可根据患者表型检测包括LDLR、APOB、PCSK9、LDLRAP1、LIPA、ABCG5、ABCG8和APOE等与血脂异常相关的更大NGS panel。

ＦＨ基因检测适用人群

A.先证者

1.根据临床检查和/或家族史，高度怀疑FH的患者。推荐等级IIa，B

1）儿童持续性LDL-C水平≥160 mg/dL或成人持续性LDL-C水平≥190 mg/dL，没有明显的高胆固醇血症继发性因素，且至少1个一级亲属有相似的表现或有早发CAD或家族史无法追溯（例如被收养）；

2）儿童持续性LDL-C水平≥190mg/dL，或成人持续性LDL-C水平≥250mg/dL，没有明显的高胆固醇血症继发性因素，甚至在没有阳性家族史的情况下。

2.以下临床场景可能需考虑。推荐等级IIb，C

1）儿童持续性LDL-C水平≥160 mg/dL（无明显引起胆固醇血症的继发因素），且父母至少有一方LDL-C水平≥190 mg/dL或者有高胆固醇血症家族史或早发性的CAD病史；

2）治疗前的LDL-C水平不详的成人，合并早发CAD，有高胆固醇血症或早发CAD家族史；

3）成人持续性LDL-C水平≥160mg/dL（没有明显的其他导致高胆固醇血症的因素），有高胆固醇血症家族史合并早发CAD或者早发CAD家族史。

B. 高危亲属推荐等级I，B

对于检测到致病变异的FH患者，其所有亲属应进行级联筛查。

总之，临床遗传学检测对于临床疑似或者明确诊断的FH并未充分利用。最近的研究表明，通过FH基因检测可提高FH患者的诊断率，并鉴别出其亲属中的FH患者，从而在年轻时就启动降脂治疗，改善临床结果。

Sturm AC, et al. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol． 2018; 72(6): 662-680.

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