指南园地
当前位置:首页>>指南园地

        3月底《中华心血管病杂志》正式发布了《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》,这不仅对于我国300余种单基因遗传心血管病涉及的4000多万患者是重大利好,更让基因检测、遗传阻断、遗传咨询等精准医学概念真正走进心血管疾病临床诊治。《指南》发布同日,新华社配发专电“中国制定单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南”,48小时浏览量即突破百万。那么,这份由40多位专家历时2年编写的指南都写了什么?有什么价值呢?本期,我们请几位专家共同进行解读。

小提示:本文将提供以下七种疾病的指南建议:

1.心肌病

2.单基因遗传性高血压

3.遗传性主动脉疾病

4.心脏离子通道病

5.肺动脉高压

6.遗传性易栓症

7.家族高胆固醇血症


为什么会有这份指南?



精准心血管医疗应有更多人主动参与


基因组序列完成之后,产生了基因组医学,给过去一些不治之症带来了希望,医务工作者有责任把这些希望带给需要的人们。

基因组医学是构成精准医疗大厦的基石,心血管精准医疗不是蹭热度,它在3个方面可有所作为:1.单基因心血管病多达300余种,中国约有4000多万人受累,其中2/3已经找到致病基因,可以进行精准预测、精准诊断、精准预防、精准治疗,甚至进行生育选择。如家族性高胆固醇血症、单基因高血压、与猝死有关的心肌病、心脏离子通道病、急性主动脉综合征、原发性肺动脉高压等。2.药物基因组指导的用药,提高疗效,减少副作用。3.多基因疾病的遗传风险评估。

在心血管学科的发展前沿,过去20年是介入心脏病与电生理学领跑,贡献巨大;今后20年,精准心血管医疗将会参与引领心血管医学的发展。它不但为患者提供了更多的选择,也是医务工作者和医疗机构是保持竞争优势的一种选择。



美国国立卫生研究院(NIH)发起的心血管相关的精准医学项目-“所有美国人(All of US)”项目,计划在2020年前入选100万美国人,收集样本与基因组数据,向糖尿病、癌症与老年痴呆宣战。美国心脏学会(AHA)建立了精准心血管医学研究所,发起“我的研究遗产”项目,将收集25万人的数据, 寻找治疗与减少心脏病与脑中风的策略。2016年,美国医疗信息与管理系统学会的调查数据显示,精准医学正在步入健康事业舞台的中央,美国医院心脏科专业20%以上的业务使用精准医疗。FDA近年批准的新药中20%与精准医疗相关。

因此,我国学者对精准医疗应该更加积极主动,而不能熟视无睹甚至麻木不仁。(文/中国医学科学院阜外医院 惠汝太)

一部指南迎接一个时代

与高血压、冠心病等疾病不同,单基因遗传性心血管疾病的主要致病原因是有明确的基因变异。该类疾病种类多,并呈家族聚集性,因我国人口基数大,故此类疾病患者总数庞大。又因该类疾病发病早,很多与猝死、早发心衰、早发冠心病、难治性高血压等有关,给患者、家族和社会带来巨大影响。

近30年的研究发现,基因检测有助于这类疾病的早期诊断和鉴别诊断、危险评估、遗传筛查和治疗策略制定,并可以通过选择性生育彻底阻止疾病在家族中的代间传递。然而目前临床医生对该类疾病普遍认识不足,对基因检测的作用以及适用范围缺乏了解。

另一方面,目前国内外都只有针对部分疾病的“共识”,或仅有某种疾病的临床诊疗“指南”涉及基因诊断,缺少一部针对性、综合性的指南。因此就有了这部《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》的发布。





这部指南,是我国第一部由心血管、遗传学、生殖医学等跨学科专家共同撰写的指南,它将临床常见单基因遗传性心血管疾病进行了统一论述。第一次从“指南”的证据水平高度提出了针对单基因遗传性心血管疾病的规范化诊断建议;第一次把“基因检测”提升到“基因诊断”这一临床概念;第一次在临床指南中提出“基因诊断、遗传阻断、遗传咨询”等全新的精准医学概念,是推动心血管疾病诊疗向精准化、个体化方向发展的踏实的一步。

当然,基因诊断技术也面临诸如经济花费和数据解读等问题。而且,随着心血管疾病遗传学、精准医学研究日新月异,现有的证据也可能被质疑或修改。因此,指南的应用、完善和发展有待大家的共同努力。毋庸置疑,这部指南的发表,代表了一个心血管疾病精准诊疗新时代的到来。(文/中国医学科学院阜外医院 王继征 宋雷)


涉及哪些心血管病?


1.心肌病:

心脏病老大难的曙光

心肌病是一类以心肌本身受累为主要特征的疾病。心肌是心脏发挥泵血功能的基础组织,几乎所有的心脏病都可以出现心肌受累,因此心肌病是心脏病领域的核心疾病,是导致心力衰竭、严重心律失常和心脏性猝死的最重要原因之一。

该类疾病病情复杂,诊断难、治疗难,一直是心脏病领域的老大难,并且部分心肌病呈现家族性聚集发病,即疾病在家族内遗传,成为患者和家族的梦魇。

传统的心电图、超声心动图、心脏磁共振检查等是心肌病诊断的主要手段。但是这些诊断非常滞后,只有当疾病发展到一定程度后才能识别和判断,而此时多属于心肌病的中晚期,有可能延误了患者早期干预的机会,有的患者甚至是以猝死为首发表现,也就是说没有了任何干预的机会。因此临床上一直盼望出现早期诊断、早期干预的有效手段。

如今,人们发现部分肥厚型心肌病、扩张型心肌病、致心律失常性右室心肌病和代谢性心肌病属于遗传性疾病,已经找到这部分心肌病的数十个明确致病基因。因此,利用高通量测序技术筛查结合一代测序技术验证的方法,能够从遗传水平判断疾病。

遗传信息与生俱来,遗传水平的基因诊断具有理论优势,在遗传心肌病领域基因诊断逐步成为这类疾病最早期诊断的重要手段。未来也有可能实现对于疾病的风险预测,无疑给这部分老大难疾病的有效诊治带来了曙光。(文/中国医学科学院阜外医院 邹玉宝)

2.单基因遗传性高血压:

早发现能改善预后

单基因遗传性高血压是指单一基因突变导致的高血压,符合孟德尔遗传规律,为常染色体显性或隐性遗传,多早年发病,预后较差。如能早期发现、早期诊治、早期干预,可明显改善预后。

单基因突变引起血压升高,多由于单个基因突变造成远端肾单位水电解质转运异常,以及盐皮质激素合成或功能发生改变。如以Na-Cl转运异常突变为表型的Liddle综合征及Gordon综合征,以调节肾上腺固醇类代谢酶缺陷为表型的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)及表观盐皮质激素增多症(AME),以肾上腺醛固酮过度分泌为表型的糖皮质激素可治性醛固酮增多症(GRA)。

因此,几乎所有单基因突变导致的高血压都表现为容量增加,低肾素活性及电解质紊乱。研究单基因遗传性高血压的病理分子机制,有助于拓宽对血压调节机制的深入认识,为发展防治高血压的新靶点奠定基础。

自从2001年我国在国际上报道首例来自中国经基因诊断的Liddle综合征家系以来,已有几十例Liddle综合征患者(散发或家系)陆续报道,充分显示继发性高血压的检出率在科学新技术的支持下大大增加。因此,在特定人群中有意识地筛查、识别、诊断单基因遗传性高血压非常必要,基因诊断的时代已经到来。(文/上海交通大学医学院附属瑞金医院 高平进)

3.遗传性主动脉疾病:

可获得个性化诊疗建议

遗传性主动脉疾病以主动脉扩张、主动脉瘤/夹层为特征,可发生于马凡综合征以及类似表型的其他综合征性疾病,也可见于非综合征家族性胸主动脉瘤/夹层。疾病发生和发展过程隐匿,临床表型异质性大,一旦主动脉瘤/夹层发生破裂,患者死亡率大于90%。

因此,该疾病像存在于患者体内的不定时炸弹。基因检测可在患者症状表现之前,对疾病进行早期预测和诊断以及鉴别高危患者,具有传统临床检查无可比拟的优势。

新指南总结了国内外的经验、最新遗传学研究和临床研究进展,针对、马凡综合征、Loeys-Dietz综合征等多种遗传性主动脉疾病,提出建议检测的致病基因集合。

随后,依据检测结果,指南也给出了一些临床建议。1.对表型相似疾病的鉴别诊断,如马凡类似表型综合征患者检出TGFBR2基因突变,可诊断Loeys-Dietz综合征;2.暂无临床症状先证者的早期疾病监测和干预,如定期(发生主动脉扩张前每年1次,扩张后半年1次)影像学检查,以发现和监控早期疾病;3.个性化手术方案的选择,如ACTA2基因突变的家族性胸主动脉瘤/夹层患者,胸主动脉最大内径达到4.5cm,即可考虑手术;4.其他相关疾病的风险性预测,如COL3A1基因突变的Ehl er s-Danl os综合征女性患者妊娠期发生子宫破裂的风险较高,应予以重视;5.一级和二级亲属筛查方案。(文/首都医科大学附属北京安贞医院 杜杰)






4.心脏离子通道病:

筛出隐匿的高危患者

心脏离子通道病主要包括长 QT综合征(LQTS)、Brugada综合征(BrS) 、遗传性病态窦房结综合征(SSS)等。这类疾病的患者通常看起来都挺健康,因为他们的心脏结构一般都正常,但心电图却有问题。一旦发病,患者易出现危及生命的心律失常、晕厥,甚至直接发生心源性猝死(SCD),造成难以挽回的损失。

心脏离子通道病属于单基因遗传性心血管疾病,呈现高度家族遗传性,往往一个家庭中有两名以上患者。患者在各年龄段均可发病,有的还可在婴幼儿或青少年发病,因此患者亲属需予以重视。至今已发现了上述各疾病的很多致病基因和基因突变,基因检测辅助诊断该类疾病已经开始逐步应用于临床,这对于这类患者(尤其是LQTS)的临床分型、诊断、治疗、预后和家庭成员的健康管理均具有重要意义。(文/南昌大学第二附属医院 徐臻䶮 洪葵)

5.肺动脉高压:

让鉴别诊断更清晰明确

目前认为,大约25%~30%被诊断为特发性肺动脉高压(IPAH)的患者应被归为遗传性肺动脉高压(HPAH)。

新指南提出了目前可行的基因检测和遗传咨询方法,以及基因诊断对肺动脉高压患者临床管理的影响。对于IPAH和HPAH,推荐进行基因检测。最常见的为BMPR2基因突变,该基因突变患者的临床表型更恶劣、预后更差,多呈显性遗传。其他基因还包括BMPR1B、CAV1等。对于肺部高分辨CT检查疑诊肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤病的患者,建议进行基因检测,如检测到EIF2AK4基因纯合突变,可以基本考虑为PVOD/PCH。

目前,国际上正在进行几项大规模的遗传学/基因组学研究,以调查导致该病的潜在遗传变异。结合深度临床表型和多种“组学”分析,对肺动脉高压重新进行分子分型,将有助于发现肺动脉高压背后潜在的遗传因素,从而确定新的治疗靶点,制定有效的预防策略,进行预后预测,并进一步改善患者的临床预后。(文/中日医院呼吸中心 舒适 翟振国)

6.遗传性易栓症:

提前预警规避致死风险

易栓症是指具有血栓形成倾向的一组疾病,临床以静脉血栓栓塞症(VTE)为主要表现,包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。遗传性易栓症具有明显的家族聚集倾向,不同种族之间的易栓症遗传背景可能存在差异。目前认为,中国人群以抗凝血酶基因SERPINC1、蛋白C基因PROC和蛋白S基因PROS1的罕见变异为主,欧美人群中因子V Leiden突变以及凝血酶原基因突变G20210A更为常见。对于家族性VTE、年轻发病VTE、复发VTE、罕见部位VTE、复发性不良妊娠、爆发性紫癜的新生儿,提示可能存在遗传性易栓症,推荐进行易栓症筛查,包括但不限于血浆中蛋白C、蛋白S和抗凝血酶Ⅲ活性检测及基因检测。

对于无症状致病突变携带者,在面临获得性危险因素暴露(如手术、创伤、骨折等)时,应该具有很强的预防意识,必要时给予机械预防甚至药物预防,一旦出现可疑的临床症状,及早进行评估干预,有助于预防致死性事件的发生。(文/中日医院呼吸中心 舒适 翟振国)

7.家族高胆固醇血症:

给患者更积极的降脂治疗

家族性高胆固醇血症(FH)是一种严重的常染色体显性遗传的血脂异常,根据血脂水平和临床表型可分为杂合子(HeFH)和纯合子(HoFH)两种类型,发病率分别约为1/200~1/250和1/16万~1/30万。

据估算,我国约有近千万例潜在FH患者。FH呈家族聚集性发病,主要临床特征为低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平显著升高、早发冠心病、皮肤/腱黄色瘤等。该病目前尚无统一的临床诊断标准。

近期,阜外医院建立了一种针对中国人群的简化标准。基因诊断是FH诊断的金标准,但因条件有限目前较难普及。FH的治疗目标是降低LDL-C以预防CAD。若难以降至目标值,建议至少将LDL-C降低50%。他汀是治疗FH的基石。FH患者确诊后,应即接受高剂量他汀治疗。对他汀类治疗效果不佳或不能耐受的患者,可联合使用其他降脂药物。(文/中国医学科学院阜外医院 曹晔萱 李建军)

如何利用遗传技术阻断疾病传递?

阻断疾病在家族中传递

单基因心血管疾病多为常染色体显性遗传,新生子女50%患病概率,多呈现家族性聚集发病。产前或胚胎植入前遗传学诊断技术可以帮助携带致病基因的家庭避免患儿出生,从而阻断疾病在家族中的传递。

传统产前诊断是在妊娠早期或中期,获得胎儿样本进行遗传分析。这种方法适用范围广,但一旦胎儿确诊患病,就要终止妊娠,给孕妇及家庭都带来很大痛苦及精神负担。



植入前遗传学诊断(即PGD技术)是通过辅助生殖技术对体外培养的胚胎进行活检取材和遗传分析,在胚胎植入子宫前挑选出不患病的胚胎进行移植,既避免了患儿出生,也避免常规产前诊断可能出现的终止妊娠或流产带来的痛苦。目前,PGD技术不仅可以针对有先证者、已知的致病突变位点单基因疾病进行诊断,对于夫妻为新发突变、无先证者的病例同样可以进行诊断。

对于患有或携带单基因心血管疾病致病基因的育龄期夫妇,如果有生育健康后代的需求,应先在心血管专科就诊,对疾病进行临床诊断,采集家系成员血液样本,获得基因组DNA,对可能的致病基因进行分析,明确致病突变,向心血管专科医生进行遗传咨询。对于女性患者,还需判断患有该心血管疾病是否适合妊娠;如果为男方患病或女方患病但可以妊娠,则夫妻双方到生殖医学专科进行生育力评估,医生会根据患者的具体情况,包括夫妻双方年龄、身体健康状况等,提出产前诊断或胚胎PGD的建议。患者知情同意后选择合适的治疗方式。(文/北京大学第三医院 闫丽盈 乔杰)

基因诊断中待规范的细节

近年来,随着技术的发展,临床常规进行单基因遗传性心血管疾病的快速基因筛查和诊断已经很容易实现。但有一些细节需要进行规范化。

1.检测样本的采集:大部分单基因心血管遗传病是生殖细胞突变导致的,因此采集血液样本进行检测即可。对可能存在体细胞突变的特殊疾病,如:原发性醛固酮增多症及嗜铬细胞瘤,或可疑嵌合体的病人,应结合对比外周血及特殊病变组织(新鲜或石蜡包埋)的检测结果进行判断。为最大程度收集家族成员的基因型,全面分析筛选致病突变,对于临床表型明确的已故亲属,可采用遗留组织(如:发根、尸检组织)进行检测。

2.病史采集:基因检测不能脱离临床表型独立进行,详细的临床病史采集应该优先进行,包括但不限于:全面可靠的实验室检查结果、完整的体格检查资料和完善的家族史(至少三代以上)资料。最好能在基因检测前有初步的临床诊断结果或者拟诊方向,这样才能有针对性地选择正确的基因筛查方法。
























2018年,由美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)制定的心肌病遗传评估临床实践文件发表在GENETICSIN MEDICINE杂志上,不仅对心肌病的遗传评估提供了最新指南,而且为心肌病相关基因的后续发现提供管理方法。明确基因检测适应于心肌病,有助于患者护理和家族成员风险管理,并且在已有治疗方法或干预措施的前提下,可以降低发病率,提高患者生存率及生活质量。

心肌病遗传评估工作于2008年的美国心力衰竭学会(HFSA)实践指南中提出。现在ACMG工作组对相应内容进行了更新,并作为HFSA的医疗实践文件和指南声明。心血管领域专家与遗传学专业人士的合作促进了心血管遗传学的发展,为许多患有心肌病的患者和家庭提供了最先进的遗传学服务。

完善的治疗或干预措施可用于改善生存状况,降低发病率,提高生活质量。心肌病可能在晚期病程中出现并发疾病,其中包括心力衰竭、心脏传导阻滞或危及生命的心律失常,以及心源性猝死和血栓栓塞事件、房性心律失常或脑室血栓性卒中等。因此,识别遗传风险具有重要意义那些被发现有遗传风险的人群可以进行定期筛查,以检测心肌病的早期表现。

遗传性心肌病具有相当大的复杂性,表现为表型重叠以及基因重叠。本文所涉及的原发性心肌病包括肥厚型心肌病(HCM),扩张型心肌病(DCM),致心律失常性右室心肌病(ARVC)和限制性心肌病(RCM)。尽管基因、变异和表型之间存在复杂的相互作用,但当前的遗传知识与表型分析以及基因检测的敏感性和特异性相结合,足以有效地进行遗传性心肌病评估。

遗传评估内容

本文提供的遗传建议可作为专家意见,且适用于进行基因检测及心肌病基因的二次发现。遗传评估主要包括以下内容:

(1) 获得至少三代的家族史;

(2) 高危家庭成员心肌病的表型筛查,包括系列表型的筛查建议,并按心肌病表型进行类型检测;

(3) 根据需要将患者转诊至专科中心;

(4) 患者和家属的遗传咨询;

(5) 基于表型的治疗,包括药物、装置和基因的特殊临床治疗推荐。


建议(一):建议对患有心肌病的患者进行基因检测

(a) 建议对受影响最明显的家族成员进行基因检测。

(b) 建议对有致病和可能致病变异的高危家族成员进行级联基因检测。

(c) 除常规新生儿筛查试验外,还建议对心肌病患儿进行专门评估。

建议进行基因检测以确定变异是否为致病变异以促进患者管理和家族筛查,同时对具有明确诊断和严重表型的家族成员进行基因检测,从而明确是否存在多种致病变异导致不同的疾病及严重程度。基因检测结果主要有:致病变异(P),可能致病变异(LP),意义不明确的变异(VUS),可能良性和良性变异。基因检测可指导患者管理,促进家族筛查及生殖风险评估。

1. 基因检测的对象

诊断性基因检测最好在已确认的受影响个体中进行。由于多个遗传变异可导致单个家族疾病,因此应该对最有可能携带致病变异的人进行检测。选择具有最明显疾病特征的个体进行基因检测会增加发现遗传病因的可能性。如果一个家族中适合基因检测的理想成员不愿意进行基因检测,那么应该考虑对另一个明确受影响的家族成员进行全面的基因检测。

2. 基因检测的时间

目前尚未有相关研究对心肌病患者进行基因检测的时间点进行探讨。由于基因检测结果可用于指导患者管理,我们建议在首次心肌病诊断时即进行基因检测,但也可以在诊断后的任何时间点进行。对于那些过去进行过基因检测的人群来说,如果以前的检测产生了负面或不确定的结果并且检测的准确率有待提高,那么可考虑重新检测。

3. 如何进行基因检测

随着新一代测序(NGS)技术的发展及成本的降低,与心肌病表型相关的数十种基因检测组合已普及使用。使用基因组合对多个基因进行分子遗传学检测,现已成为心血管遗传医学的临床实践标准。此外,基因检测和级联筛查均已被证明是有效的。用于检测心肌病的基因组合可用于检测引起心肌病的相关遗传综合征、神经肌肉病或代谢病。对于具有混合表型或具有特异性特征的患者,这些基因检测组合的应用增加了遗传病因识别的概率。

3.1 HCM

HCM基因检测的证据水平是基于相关研究结果。研究表明儿童和成人进行基因检测具有较高的诊断率和较好的基因型预后价值。HCM被认为是肌节疾病,编码肌节蛋白的基因变异是HCM的常见遗传学病因。HCM基因检测的诊断率约为30-60%(表1)。有明确HCM家族史的个体基因检测诊断率更高。MYH7MYBPC3基因的致病变异占所有分子诊断病例的80%。除了肌节蛋白基因之外,HCM患者筛查的核心基因还包括GLAPRKAG2LAMP2等。另外婴儿和儿童需要更专业的遗传评估和诊断检测方法,且必须咨询遗传学专家。

3.2 DCM

研究表明,大约有25-40%的临床病例可通过基因检测确定常染色体显性遗传家族中DCM的病因,而对于独立的DCM病例,基因检测诊断率通常为10-25%。虽然目前DCM的基因检测组合包含几十种相关基因,但DCM基因检测的核心基因主要为编码肌节和细胞骨架蛋白的基因(表1)。然而大多数情况下,由于基因/表型重叠,所有HCMARVC的致病基因都包含在DCM基因组合中。DCM相关基因主要包括TTNLMNABAG3RBM20等。DCM是神经肌肉疾病的常见并发症,例如DuchenneBecker肌营养不良症。基因检测对DuchenneBecker的女性患者来说很重要,因为女性携带者可能会在生命的30岁至50岁年龄段中发展为DCM患者。另外与HCM一样,患有DCM的婴儿和儿童可能需要额外的诊断评估。

3.3 ARVC

ARVC最初是被鉴定为遗传性桥粒病。约63%符合ARVC诊断标准的病例通过基因检测结果显示携带有PKPDSPDSG2DSC2JUPTMEM43PLN致病基因。ARVC与致心律失常性左心室心肌病重叠,有时更广泛地称为致心律失常性心肌病。这反映了这些形式的心肌病之间的基因和表型重叠。因此,使用较大的心肌病基因检测组合对ARVC进行基因检测可以鉴定携带致病变异的非桥粒蛋白基因。类似地,在诊断为DCM的患者中也已鉴定出桥粒基因的致病变异。运动是桥粒心肌病发病的重要风险因素,因而识别桥粒蛋白基因突变可以帮助确定最佳运动建议。

3.4 RCM

RCM的遗传学原因需要进一步确定,但由于RCM是一种相对罕见的心肌病,因而患者数量仍然有限。最近的一项研究确定了60% RCM病例的致病变异,主要属于已确定的HCM致病基因范畴。由TTR基因变异引起的心肌淀粉样变性需要与其他形式的RCM区分开,因为这种状况的患者疾病进展缓慢,需要不同的管理策略。最近心肌淀粉样变性在成像策略方面取得了重大进展,包括心脏核磁共振和焦磷酸盐心肌扫描成像,以及正在进行的临床试验中的治疗干预,这为基因诊断的应用提供了新的激励

3.5 LVNC

左室致密化不全(LVNC)的表型可能与所有其他心肌病表型一起被发现,因此LVNC基因检测进行与否应结合其他心肌病(或心血管疾病)的表型来决定。在具有正常心血管结构和功能的无症状个体中偶然发现LVNC表型时,不建议进行基因检测。

4. 基因检测结果解释

基因检测的结果是概率性的而非确定性的,这取决于导致疾病的基因变异的证据强度,而且不同基因检测实验室的解释结果也不一样。这就需要纳入多种基因检测信息,且必须在了解患者病史及家族史前提下进行解释,同时不断更新和修订临床报告。每种亚型心肌病的基因检测诊断率远远低于100%(表1),基因检测阴性结果并不能排除遗传病因。先证者基因检测阴性结果只是表明所进行的基因检测无法确定家族疾病的特定病因。在这种情况下,无信息提示作用的基因检测结果不能用于未受影响亲属的预测性级联基因检测,但建议使用表型评估进行家族筛查。遗传学实践表明,分子遗传学实验室提供的检测结果可以推动临床决策,特别是可行性评估。

5. 家族风险管理

首先预测性基因检测对于家族成员的风险分层具有重要意义和价值。如果在先证者中鉴定出致病性变异或可能致病变异,则可对有风险的家族成员进行预测性基因检测。但要注意VUS对于预测性基因检测是无用的。第二,对有风险的家族成员进行级联基因检测可帮助明确家族成员发展为心肌病的风险程度。第三,基于家系共分离信息来进行变异分析。许多检测到的心肌病基因变异属于新的变异,缺乏足够家族数据和病例证据,因而通常会被判定为VUS,如果不将VUS与受影响的家族成员进行分离分析,则VUS与家族表型相关的可能性会降低。在大多数情况下,对已经完成临床筛查并且已经证明没有表型(临床表型筛选阴性)的家庭成员不建议进行VUS测序,因为检测结果不会显示变异是否具有致病性。最后,已检测到的变异的致病性分级可能会发生变化。其中比较严重问题就是以往被认为是致病性或者可能致病性变异降级为VUS。当这种情况发生时,临床对家族成员的风险建议也会发生变化。因此,临床医生必须意识到变异级别改变带来的影响,并及时建议家族成员进行新的临床筛查,避免带来非预期的临床错误。

1. 与心肌病相关的主要基因


建议(二):推荐使用心血管疾病分型

当患者被发现携带有致病变异或者可能致病变异,且这些基因是被ACMG指定用于报告心肌病基因的二次发现时,推荐采用心血管疾病分型。

 (a) 如果心血管表型确定可由目前可用的基因变异进行预测,则建议采用本文件中描述的所有常规方法进行遗传评估,包括基于家族的方法;

(b) 如果在个体中未发现心血管疾病表型,则应考虑进行定期监测筛查;

(c) 如果在个体中未发现心血管疾病表型,则可考虑对有风险的亲属进行级联评估,并通过支持致病变异的证据强度,基因变异的通常发病年龄和谱系信息(例如,有风险的家族成员的年龄,谱系中其他已知的心血管临床数据以及相关信息)进行调节。

特异性基因检测正在转向大基因组合测序、外显子组测序和未来可能的基因组测序技术。这些测序方法可对除外心肌表型的各种适应症和疾病进行检测。对非心肌疾病进行基因检测也可能发现使个体易患心肌病的遗传变异。结合心血管疾病分型可促进患者的遗传评估。

目前,中国及国际指南均已明确了基因检测在遗传性心血管疾病诊断中的重要作用。相信随着指南在该类疾病临床实践中的贯彻,将有越来越多的患者受益于遗传学检测。

参考文献:

Hershberger RE, Givertz MM, Ho CY, etal. Genetic evaluation of cardiomyopathy: a clinicalpractice resource ofthe American College of MedicalGenetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2018, 20(9):899-909.


3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第五期-其它单基因心血管病部分的详细介绍。

《指南》除前四期介绍的疾病之外,还介绍了遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。


遗传性主动脉疾病

一、马凡综合征(MFS)及类似表型的其他综合征

MFS及类似表型的其他综合征基因诊断:检测基因应包括MFS的致病基因FBN1,Loeys-Dietz综合征(LDS)的致病基因TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2 和TGFB3,以及Shprintzen-Goldberg综合征(SGS)的致病基因SKI。


二、家族性胸主动脉瘤/夹层(TAAD)

家族性胸主动脉瘤/夹层基因诊断:检测基因应包括下表中的12个致病基因。



三、皮肤弹性过度综合征(EDS)

皮肤弹性过度综合征基因诊断:应检测COL3A1基因。



肺动脉高压

肺动脉高压基因诊断:检测基因应包含下表中的7个PAH 致病基因和PVOD/ PCH的致病基因EIF2AK4。



遗传性易栓症

遗传性易栓症基因诊断:检测基因应包括PROC、PROS1、SERPINC1 3个明确的、国内流行率高的易栓症致病基因;对于少数民族患者,尤其是具有高加索血统的少数民族(如维吾尔族、哈萨克族等),还应包括FVL和PT20210A 2个明确的易栓症致病基因突变位点。


家族性高胆固醇血症(FH)

家族性高胆固醇血症基因诊断:检测基因应包括LDLR、PCSK9、LDLRAP1 以及APOB基因的第26和29号外显子区域。


以上为指南中关于遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症的介绍。我们将在下期介绍指南关于遗传咨询及实验室检测的精彩内容。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

百世诺基因







3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第四期-单基因遗传性高血压部分的详细介绍。

《指南》单基因遗传性高血压部分介绍了Liddle综合征、Gordon综合征、表观盐皮质激素增多症、全身性糖皮质激素抵抗、先天性肾上腺皮质增生症、家族性醛固酮增多症、嗜铬细胞肿瘤,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。

一、Liddle综合征

Liddle综合征基因诊断:检测基因应包括SCNN1B 和SCNN1G基因。


二、Gordon综合征

Gordon综合征基因诊断:检测基因应包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。


三、表观盐皮质激素增多症(AME)

表观盐皮质激素增多症基因诊断:应检测HSD11B2基因。


四、全身性糖皮质激素抵抗

全身性糖皮质激素抵抗基因诊断:应检测NR3C1基因。


五、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)

先天性肾上腺皮质增生症基因诊断:检测基因应包括CYP11B1 和CYP17A1基因。


六、家族性醛固酮增多症(FHA)

家族性醛固酮增多症基因诊断:应包括CYP11B2 和CYP11B1 基因嵌合变异,以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H 基因。CYP11B2 和CYP11B1 基因嵌合变异需通过长距离PCR检测。


七、嗜铬细胞肿瘤

嗜铬细胞肿瘤基因诊断:检测基因应包含下表中所列的12种PCC/PGL致病基因。


以上为指南中关于单基因遗传性高血压的介绍。我们将在今后的几期继续介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

百世诺基因





3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第三期-心脏离子通道病部分的详细介绍。

《指南》心脏离子通道病部分介绍了长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速、遗传性病态窦房结综合征、进行性心脏传导疾病,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。

一、长QT综合征(LQTS)

长QT综合征基因诊断:检测基因应包括下表中列出的9个明确致病基因。


二、短QT综合征(SQTS)

短QT综合征基因诊断:检测基因应包括KCNH2 基因。


三、Brugada综合征

Brugada综合征基因诊断:检测基因应包括SCN5A基因。


四、儿茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)

儿茶酚胺敏感性多形性室速基因诊断:检测基因应包括RYR2 和CASQ2这2个明确的CPVT致病基因。


五、遗传性病态窦房结综合征(SSS)

遗传性病态窦房结综合征基因诊断:检测基因应包含下表中4个明确的致病基因。

六、进行性心脏传导疾病(PCCD)

进行性心脏传导疾病基因诊断:孤立性PCCD检测应包括SCN5A、TRPM4和SCN1B 基因;合并DCM 的PCCD 需检测LMNA 基因;合并先天性心脏病的PCCD 需检测NKX2-5基因;合并结蛋白相关肌病的PCCD需检测DES基因。


以上为指南中关于心脏离子通道病的介绍。我们将在今后的几期继续介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

百世诺基因






3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第二期-心肌病方面的详细介绍。

《指南》心肌病部分介绍了肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、扩张型心肌病、代谢性心肌病,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。

一、肥厚型心肌病(HCM)

检测基因,应包括下表中的10个HCM致病基因和5个拟表型疾病致病基因;对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索的患者,应同时考虑筛查相关综合征的致病基因(参见《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》)。


二、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)

致心律失常性右心室心肌病基因诊断:检测基因应包括下表中的6 个ARVC致病基因。


三、扩张型心肌病(DCM)

扩张型心肌病基因诊断:检测基因应包括下表中的14个明确致病基因。疑诊或确诊家族性DCM的儿童患者应尤其关注最常见的致病基因RAF1。


四、代谢性心肌病

代谢性心肌病基因诊断:检测基因(1)同时存在心肌肥厚和代谢疾病表现的患者,基因检测应包括LAMP2、PRKAG2和GLA 基因。(2)疑诊代谢性心肌病的患者,推荐根据相关代谢产物或酶活性检测结果进行相应致病基因检测。(3)有心肌病表现,特别是室间隔肥厚的患者,如合并低血糖、肌酸肌痛等,应考虑进行GSD及脂肪酸氧化代谢疾病的基因检测。(4)心肌病变合并多器官疾病表现,特别是神经系统病变的患者,考虑进行脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病和线粒体疾病的相关基因检测。



以上为指南中关于心肌病的介绍。我们将在今后的几期继续介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

百世诺基因



3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表,该指南是中国首部精准医学意义的心血管疾病临床指南,首次从“指南“的证据水平高度提出了针对单基因遗传性心血管疾病的规范化诊疗建议,标志着心血管疾病诊疗向精准化、个体化方向迈出坚实一步。
小编将分六期详细介绍指南的精彩内容。

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(一)--总述

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(二)--心肌病

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(三)--心脏离子通道病

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(四)--单基因遗传性高血压

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(五)--其它单基因心血管病

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(六)--遗传咨询和实验室检测

单基因遗传性心血管疾病是指由单基因突变导致并符合孟德尔遗传规律的心血管疾病,数量达百余种。很多这类疾病临床表现高危,导致猝死和心衰,在我国发病人群总数庞大,且呈现家族聚集的特点。目前,基因诊断在该类疾病的诊断、危险评估、防治以及选择性生育方面的作用日益重要,但国内外皆缺少针对性、综合性的指南。此次指南的发布弥补了这方面的空白,规范了单基因遗传性心血管疾病基因诊断的概念和流程,使其切实、有效地应用到临床诊疗工作中。

全面纳入单基因遗传性心血管疾病

纳入《指南》的单基因遗传性心血管疾病(表1),包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、代谢性心肌病等心肌病,长QT综合征、Brugada综合征等心脏离子通道病,以及单基因遗传性高血压、遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症等。

表1. 单基因遗传性心血管疾病



《指南》针对具有明确致病基因的单基因遗传性心血管疾病的基因诊断进行了推荐。包括以下几个方面:

1、基因检测和适用人群

《指南》明确要求针对相关疾病的基因检测应选择符合检测条件的患者,并且检测基因需包含指南推荐的有家系共分离证据支持的明确致病基因。

2、临床应用


《指南》推荐临床开展基因检测,并根据基因检测结果调整临床诊疗策略。

以上介绍的总则适用于指南中包含的所有单基因遗传性心血管疾病。我们将在今后的几期分类介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。


百世诺基因







临近年终,《中国高血压防治指南2018年修订版》(以下简称“中国指南”)终于见刊。小编注意到相比2010版指南,在新的指南里首次增加了单基因高血压的内容,并明确指出临床基因诊断适用于liddle综合征、糖皮质激素可治性醛固酮增多症等单基因遗传性高血压[1]。而在稍早发布的2018ESC/ESH成人高血压管理指南(2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension,以下简称“欧洲指南”)同样首次对单基因遗传性高血压的基因检测进行了推荐[2]。为什么同年的中国和欧洲的指南均开始关注单基因遗传性高血压?今天就跟小编一起了解下单基因遗传性高血压的历史及现状。


历史--单基因遗传性高血压是罕见病

单基因遗传性高血压在很长一段时间被认为极其罕见,虽然该类疾病难治且危害很大,但是此类血压根本病因为分子水平病变,传统诊断方法难以确诊,造成临床医生对单基因遗传性高血压认识不足。

我们以常见的单基因遗传性高血压--liddle综合征为例。 liddle综合征在2008年全球只有30例报道,发病率被认为小于1 /1000000。然而,最近国内外几项关于liddle综合征的研究显示,其发病率远比我们认识的要高(如下表)[3][4][5]


我们再通过一个病例来看[6],一名年仅13岁的重度高血压患者。患者男性,主因“发现血压升高6月”就诊。家族史:父亲年轻时有高血压和低钾血症病史,38岁发生猝死。体格检查:BP 184/109 mmHg,身高和体重均在正常范围,外生殖器发育正常。常规检查:血钾3.2 mmol/L

该患者“13岁”、“高血压家族史”及血压“184/109 mmHg”,让我们很自然联想到这极可能不是原发性高血压。此时,轻度的低钾血症似乎给了我们一些暗示——难道是原醛症?对于某些医生来讲,高血压+低血钾往往提示原发性醛固酮增多症。对单基因遗传性高血压认识不足,导致许多此类疾病被误诊,这也是近年研究发现其发病率增高的原因之一。

最终该患者经过一系列检查及基因检测发现肾小管上皮钠通道编码基因ENaC突变,确诊为Liddle综合征。予钠离子通道阻滞剂阿米洛利5 mg Qd单药治疗,随后复查血压和血钾基本恢复正常。


现状--单基因遗传性高血压被写入指南

随着医疗水平及基因检测技术的不断进步,更多的医生开始认识单基因遗传性高血压并了解到其危害。因此新的中国高血压指南首次纳入了单基因高血压的内容。

中国指南关于单基因遗传性高血压的内容:

中国指南首次增加了单基因遗传性高血压的内容,指出单基因遗传性高血压的突变大部分与肾脏肾单位离子转运蛋白或RAS组分发生基因突变所致功能异常相关,并将其分为以下几类:①基因突变直接影响肾小管离子通道转运系统相关蛋白功能;②基因突变导致肾上腺类固醇合成异常;③以嗜铬细胞瘤等为代表的各种神经内分泌肿瘤、高血压伴短指畸形、多发性内分泌肿瘤(multipleendocrineneoplasmMEN)和VHLVon Hippel-Lindau)综合征等。

1. 单基因遗传性高血压的分类

另外,在对高血压进行诊断性评估的内容介绍中,中国指南强调了临床基因诊断适用于单基因遗传性高血压的,而对于非单基因遗传性高血压的基因诊断并没有推荐。


2. 中国指南强调临床基因诊断适用于单基因遗传性高血压


欧洲指南关于单基因遗传性高血压的内容:

欧洲指南也对单基因遗传性高血压进行了介绍,并且对不同疾病的表型和机制进行了详细介绍。


3.欧洲指南单基因遗传性高血压分类


欧洲指南对于单基因遗传性高血压的推荐更加明确,认为应对怀疑是单基因突变引起的高血压以及嗜铬细胞瘤型高血压进行基因检测(Ⅱa类推荐)。同时也明确指出不推荐对高血压患者进行常规基因检测。



4:欧洲指南高血压基因检测的推荐


单基因遗传性高血压经历了从不被认识到医生和病人逐渐重视的过程,最终被写入指南;因为其病因是基因突变,基因检测也被指南明确推荐用于单基因遗传性高血压临床诊断。两篇高血压指南也同时关注到对于高血压人群不应该进行常规的基因检测,而是应该对适用基因检测的人群(单基因遗传性高血压患者)进行基因检测。


参考文献

[1]刘力生等.中国高血压防治指南2018 年修订版.人民卫生出版社.

[2]Bryan Williams, et al. ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial hypertension. European Heart Journal.(2018) 00, 198.

[3]Tapolyai MUysal ADossabhoy NR,et alHigh prevalence of Liddle syndrome

phenotype among hypertensive US veterans in Northwest LouisianaJ Clin

Hypertens( Greenwich) .2010;12( 11) : 856-860

Wang LP, et al.Prevalence of Liddle Syndrome Among Young Hypertension Patients of Undetermined Cause in a Chinese Population. J Clin Hypertens. 2015;17(11):902-907.

[4]Liu, K, et al. Analysis of the genes involved in Mendelian forms of low-renin hypertension in Chinese early-onset hypertensive patients.J. Hypertens. 2018;36(3):502-509.

[5]高血压+低血钾=原醛症?别那么天真,还有这些原因不能忘.

近期,Hypertension杂志刊出了《改善亚洲高血压患者管理的共识文件》。共识指出,管理亚洲高血压患者要兼顾亚洲人群高血压和心血管疾病的特点。


亚洲高血压和心血管疾病特点体现在三点:


(1)卒中(特别是出血性卒中)和非缺血性心力衰竭是高血压相关心血管疾病的常见结局。


(2)亚洲人群血压和心血管疾病之间的关联比西方人群更强。


(3)高盐敏感性是亚洲高血压的特点,亚洲人比西方人有更高的盐敏感性和盐摄入量。


共识声明指出,在东亚国家,卒中是主要的死亡原因,疾病负担较重,这可能与高钠摄入有关。


减少钠摄入可以有效降低血压,每减少2.3 g/d可使收缩压下降3.82 mmHg。钙拮抗剂可以被认为是卒中后高血压控制的有用方法。


共识还指出,在亚洲国家,血管老化可能会成为高血压的主要表型。亚洲人群动脉血管的解剖学特点可能与血管老化现象存在相关性,但以此为靶点的降压策略还有待研究。


共识推荐诊室外血压以排除白大衣高血压,因为与其他地区相比,在亚洲存在更多的假性高血压和假性未控制的高血压。


此外,鉴于清晨高血压可能对心血管事件的发生存在重要影响,共识建议对于亚洲人群,起始应关注清晨血压,然后是夜间血压。


共识声明建议老年高血压患者的血压控制目标为<140/90 mmHg。推荐对老年高血压患者分阶段实现血压达标。


对于高血压合并2型糖尿病患者,降压目标为<130/80 mmHg。


在高血压合并房颤并接受抗凝治疗的患者,可考虑收缩压目标为<130 mmHg以降低出血性卒中风险,这对于亚洲患者更为重要,因为该人群更容易发生抗凝治疗相关的卒中和出血并发症。


共识声明指出,24小时严格血压控制很重要,特别是对于亚洲患者。因为亚洲患者控制好血压的获益可能比西方患者更大。


而控制清晨高血压是24小时血压控制的第一步。收缩压125 mmHg可能是理想的清晨血压目标。


考虑到亚洲高血压患者的特点,使用长效钙拮抗剂和RAS抑制剂更好。β受体阻滞剂可用于特殊人群,例如心率增快的年轻高血压患者或冠心病、房颤及心衰患者。


来源:Kario KChen CHPark S,et al. Consensus Document on Improving Hypertension Management in Asian Patients,Taking Into Account Asian Characteristics. Hypertension. 2018 Jan 8.



美国心脏协会AHA/ACC美国心脏病学会预防心源性猝死的临床评价编写委员会2016年发表了十项综合评价来帮助早期判断成人心源性猝死的危险性,并予以预防。

评价分为performance评价(PM)和quality评价(QM)。评价指出美国每年有35,6500次SCD发生在院外。此外,大量的SCD发生在没有严重症状的患者,这是对预防措施的一大挑战。制定这十项措施旨在协助医疗工作者更好地识别心源性猝死风险患者,从而早期预防心脏性猝死的发生和改善临床转归。


十项综合评价具体如下


1.对发生过心脏骤停(SCA),有室性心律失常或SCD风险的患者戒烟干预。(PM-1)

2. 筛查SCD家族史。(QM-1)

3. 在有心肌病和SCD家族史的个体中筛查无症状左室功能不全。(QM-2)

4. 对于因心血管病住院、SCA风险升高(任何急性心肌梗死、心力衰竭或心肌病)的患者,对其家庭成员进行心肺复苏(CPR)和自动体外除颤器(AED)教育。(QM-3)

5. 对心力衰竭、射血分数降低、预期寿命超过1年的患者行埋藏式心律转复除颤器(ICD)植入,预防SCD。(PM-2)

6. 对射血分数降低的心力衰竭患者采用指南指导的药物治疗(ACEI、ARB或ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂),预防SCD。(PM-3)

7. 对射血分数降低的心肌梗死患者采用指南指导的药物治疗(ACEI或ARB或ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂),预防SCD。(PM-4)

8. 在二级预防植入ICD之前,没有记录到室速/室颤致心脏骤停和/或持续性室速的可逆性病因。(PM-5)

9. 向适合植入ICD的患者提出建议。(PM-6)

10. 对于因遗传性疾病发生SCA的幸存者,向其一级亲属提出遗传咨询建议。(QM-4)

来源:

AI-Khatib SM, Yancy CW, Solis P, et al. 2016 AHA/ACC Clinical Performance and Quality Measures for Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures. J Am Coll Cardiol 2016;Dec 19:[Epub ahead of print].


该综合评价中第二项“SCD家族史筛查”第十项”SCA患者一级亲属需进行遗传咨询”,强调了遗传分析在SCD中的重要性。

评价强调一部分心源性猝死是由遗传性心血管疾病引起,包括遗传性心律失常,肥厚性心肌病和遗传性大血管病等,应用遗传分析手段可以找到患者携带的基因突变,从而帮助在症状出现前提示疾病、进行家族筛查及给予及时正确的治疗。


据世界卫生组织统计,猝死占到所有自然死亡的12%,分心源性和非心源性两大类,90%以上的猝死都是心源性猝死。心源性猝死多发生于急性症状出现1小时内,患者突发意识丧失,因心脏原因而自然死亡。其特点为发病隐匿突然,进展迅速,难以预测。猝死事件一旦发生,抢救存活机会小于1%。因此,心源性猝死被公认为是世界范围内危及人类健康的重大疾病。中国每年心源性猝死的总人数高达54.4万,位居世界各国之首。


百世诺技术及医学团队从事基因研究近20 年,积累了丰富的科研及临床实践经验,研发出一系列基因检测项目以满足心脑血管精准医疗的需求。

诺心安 ® 心源性猝死基因检测

针对17 种心源性猝死高危疾病相关的106 个已知致病基因进行深度检测与分析,最大限度上实现对“猝死基因”的“早期发现、准确区分、正确干预、避免遗传”。



诺轻欣 ® 肥厚型心肌病基因检测

诺轻欣®中国人群 HCM 精准诊断融合了AHA 指南的风险评估体系及ESC 指南的猝死预测模型,结合百世诺中国人群较大HCM 基因- 表型数据库,为HCM 就诊者提供精准的危险分层、预后评估及治疗指导。

近日,美国心脏协会、美国心脏病学会和美国心律学会(AHA/ACC/ERH)联合发布了新版室性心律失常管理及心源性猝死预防指南。

这是继2006年发布该指南后首次更新。

指南强调,尽管心源性猝死(SCD)的发病率有严重器质性心脏病人群中更高,但发生SCD的绝对数量最多的却是在正常健康人群中。(见下图)

研究指出,大于80%的SCD发生在平时健康状况正常或者疾病低危人群组(见下图)

指南强调,导致青年人群(儿童,青少年及青壮年)SCD的主要原因不是冠心病,而是遗传性心肌病、心脏离子通道病、先天性心脏病、心肌炎一些其他罕见的心脏病


新版室性心律失常管理及心源性猝死预防指南强调的10大要点如下:

1. 对于射血分数降低的心衰患者(LVEF≤40%),推荐使用β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和ACEI/ARB/ARNI降低心源性猝死和全因死亡率(I类)。

2. 对于缺血性心脏病和持续性单形性室性心动过速患者,仅予以冠脉血运重建不能有效预防复发性VT(III类)。

3. 对于伴有心衰(NYHA II–III级)且LVEF≤35%的非缺血性心肌病患者,如果预期生命超过1年,推荐植入式心律转复除颤器(ICD)。

4. 对于既往心梗和有症状的复发性持续性VT患者,或表现为VT或室颤(VF)电风暴的患者,若治疗失败或不能耐受胺碘酮或其他抗心律失常药物,推荐行导管消融。

5. 对于发生不明原因心源性猝死、不明原因溺水或复发性劳累后晕厥的年轻患者(<40岁),若无缺血性或其他结构性心脏病,推荐进一步评估其遗传性心律失常疾病。

6. 对于需改善心律失常症状或怀疑是频繁室性早搏引起的心室功能下降的患者,若抗心律失常药物无效、不耐受或者患者不接受,可行导管消融(I类)。

7. 对于符合植入ICD标准、血管通路条件不佳或感染风险高、不需要或不打算将心动过缓或终止VT起搏作为心脏再同步治疗的一部分的患者,推荐使用皮下ICD(I类)。

8. 对于年轻心源性猝死患者(≤40岁)的一级亲属,推荐进行心脏评估,并根据临床提示进行遗传咨询和基因检测(I类)。

9. 对于考虑植入新的ICD或更换已有ICD的患者,应根据预期健康目标,患者意愿等,明了其SCD、心衰所致非猝然死亡和非心原性疾病的个体风险,以及ICD的有效性及潜在并发症。(I类)。

10.  对于难治性心衰、难治性持续性VA或其他疾病所致的终末期患者,应讨论ICD电击失活及并考虑患者预期健康和意愿。(I类)。

心源性猝死多发生在急性症状出现1小时内,患者突发意识丧失,因心脏原因而自然死亡。其特点是发病隐匿突然,进展迅速,难以预测。猝死事件一旦发生,抢救存活机会<1%。

我国是心源性猝死第一大国,每年有54.4万人发生心源性猝死。

青年的心源性猝死多由遗传性心肌病及心律失常引起,应该引起充分重视。应用遗传分析手段进行家族筛查,可以找到患者携带的基因突变,从而帮助在症状出现前提示疾病,给予及时正确的治疗。

Thomas C. Crawford. 2017 Guideline forManagement of Ventricular Arrhythmias and Prevention of SCD. ACC. Oct 30, 2017.


建议基因检测成为明确诊断或者疑似家族性高胆固醇血症患者及其高危亲属的常规检查


家族性高胆固醇血症(FH)是一种遗传性疾病,患病率约1/220。这类疾病的患者因长期的血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高而导致过早发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。FH患者早发冠心病(CAD)风险明显增高,未治疗的男性FH患者在50岁以前发生致死性或非致死性血管事件的风险高达50%,而未治疗的女性FH患者在60岁以前发生致死性或非致死性血管事件的风险达30%。

FH根据基因型分为两个亚型,纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)和杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)。主要由编码低密度脂蛋白受体(low densitylipoprotein receptor,LDLR)、载脂蛋白B(apolipo-roteinB,APOB)、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertasesubtilin/kexin type9,PCSK9)的基因突变导致,其中以LDLR基因突变最为常见。FH包括一系列的临床表型和多种不同的致病基因变异。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险有关(图1)。

尽管FH患者有血LDL-C升高,早发CAD和/或心肌梗塞,但是很大一部分FH患者没有明确诊断。据估计,在全球范围内约有3000万FH患者,超过90%没有明确诊断。除诊断不足外,FH的治疗也不理想,最多只有50%的患者得到了恰当的治疗,1/3的患者根本没有得到治疗。FH基因检测有望提高FH的诊断率,从而早启动强化降脂治疗,降低FH患者CAD的发生率。目前,FH基因检测已经在荷兰、挪威、英国、西班牙、丹麦、比利时、捷克共和国、斯洛伐克、冰岛、瑞士、加拿大、澳大利亚、新西兰和南非等国家较广泛开展。


基因检测的临床意义


1.   为FH提供了明确的分子诊断

1)基于临床标准的诊断存在局限性:由于他汀类药物治疗和饱和脂肪摄取量的减少,典型的FH临床表型发生改变。

2)作为临床诊断标准的一部分心血管病家族史的临床敏感性存在局限性:由于外显率,受影响的亲属接受降脂治疗(从而掩盖高胆固醇血症和冠心病表型)及缺乏可靠的家族史信息等降低诊断的敏感性。

3)基于LDL-C阈值来识别FH患者具有局限性:具有FH致病变异的个体可能LDL-C水平不高,但存在冠心病的高危风险(图1)。

4)遗传学检测有助于鉴别是FH引起的胆固醇升高还是其他原因引起的:基于身体特征(黄色瘤、眼角弓)、早发冠心病和家族史的诊断限制了FH的诊断效率,尽管特异性很高,但灵敏度低。基因检测可提高FH的诊断率,包括基因型阳性-表型阳性、基因型阳性-表型阴性,基因型阴性-表型阳性FH患者(图2)。

2.   有助于预后判断和风险分层

在任何LDL-C水平下,FH致病变异携带者与非携带者相比,CAD发生的风险更高。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险,包括早发冠心病的风险有关,LDLRnull导致最严重的表型,LDLR defective/APOB/PCSK9变异导致较温和的表型。此外,FH基因检测阳性对于启动降脂治疗、持续降脂治疗及LDL-C降低有积极作用。

3.   加强FH基因在家族中的级联筛查

级联筛查是一种识别FH患者的经济有效的方法,FH患者早启动强化降脂治疗预防冠心病、心肌梗塞和死亡的发生。级联筛查还可以降低FH亲属被诊断的平均年龄。早期发布的FH指南已经声明:如果在FH先证者中发现了致病变异,亲属也应该进行相同位点的检测。

4.   有助于精准的遗传咨询

5.   指导正确的治疗

lomitapide和mipomerson用于治疗HoFHPCSK9抑制剂对PCSK9突变的FH患者非常敏感。PCSK9抑制剂对HoFH并且2个等位基因都是LDLR null个体的LDL-C水平没有影响,但是对1个等位基因具有残余LDLR活性的个体,可以将血LDL-C水平降低35%。必须强调的是,这些药物也可用于那些基因阴性,表型阳性的FH患者。

6.   基因检测对FH儿童患者的意义

杂合型FH患儿8岁就可以开始药物治疗。FH儿童患者如果不及时治疗,成年后将面临更高的CAD风险,因为他们的累积负担加重了LDL-C水平,许多人在年轻时就经历了心血管事件。FH患儿早期诊断后可通过改变生活方式及他汀类药物治疗,降低累积的LDL-C水平。

FH基因检测建议


对疑似FH的患者,基因检测至少应包括LDLR、APOBPCSK9的分析,其中应分析LDLRPCSK9的所有外显子和外显子/内含子边界,LDLR缺失/重复,以及APOB编码LDLR配体结合区的外显子。也可根据患者表型检测包括LDLR、APOB、PCSK9LDLRAP1、LIPA、ABCG5、ABCG8APOE等与血脂异常相关的更大NGS panel。

FH基因检测适用人群


A.先证者

1.根据临床检查和/或家族史,高度怀疑FH的患者。推荐等级IIa,B

1)儿童持续性LDL-C水平≥160 mg/dL或成人持续性LDL-C水平≥190 mg/dL,没有明显的高胆固醇血症继发性因素,且至少1个一级亲属有相似的表现或有早发CAD或家族史无法追溯(例如被收养);

2)儿童持续性LDL-C水平≥190mg/dL,或成人持续性LDL-C水平≥250mg/dL,没有明显的高胆固醇血症继发性因素,甚至在没有阳性家族史的情况下。

2.以下临床场景可能需考虑。 推荐等级IIb,C

1)儿童持续性LDL-C水平≥160 mg/dL(无明显引起胆固醇血症的继发因素),且父母至少有一方LDL-C水平≥190 mg/dL或者有高胆固醇血症家族史或早发性的CAD病史;

2)治疗前的LDL-C水平不详的成人,合并早发CAD,有高胆固醇血症或早发CAD家族史;

3)成人持续性LDL-C水平≥160mg/dL(没有明显的其他导致高胆固醇血症的因素),有高胆固醇血症家族史合并早发CAD或者早发CAD家族史。

B. 高危亲属  推荐等级I,B

对于检测到致病变异的FH患者,其所有亲属应进行级联筛查。

总之,临床遗传学检测对于临床疑似或者明确诊断的FH并未充分利用。最近的研究表明,通过FH基因检测可提高FH患者的诊断率,并鉴别出其亲属中的FH患者,从而在年轻时就启动降脂治疗,改善临床结果。

Sturm AC, et al. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(6): 662-680.

如需原文,请与我们联系。


百世诺(北京)医疗科技有限公司,版权所有,违者必究。 京ICP备13043502号  技术支持:北京网站制作