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我国35岁以下年轻高血压知晓率低、漏诊率高,患者心脏、大脑、肾脏等重要靶器官的损伤更严重,并且使用常规降压药物治疗大多无效。

这些年轻高血压患者中,有相当一部分患者为单基因致病性高血压,即由单个基因突变引起的高血压,常呈家族性聚集发病,并向后代遗传。


研究发现,低血肾素是不同类型的单基因高血压的一个共同特征,这类高血压患者多表现为早发,重度难治性高血压

引起这类高血压的突变多发生在编码远端肾单位主要的钠和钾通道转运体及其调节蛋白的基因,其原因是钠和钾通道转运体及其调节蛋白通过调节远端肾单位的水盐代谢在调节血压中发挥着重要的作用。

目前,已明确的单基因遗传性高血压已达17种,确诊后均有针对性治疗方案。

常见单基因致病高血压


注:AD,常染色体显性遗传;AR,常染色体隐性遗传

由于对该类继发性高血压的研究有限,目前尚无明确的发病率报道,且缺乏对该类高血压的罕见基因突变与表型的相关性研究。

中国医学科学院阜外医院与百世诺(北京)医学检验实验室合作,就766名早发型高血压患者的基因型及表型相关性进行了深入研究。

研究团队首先针对260名患者(平均年龄27.7±8岁)的9种转运蛋白和调节蛋白基因,包括SCNN1B, SCNN1G, WNK1, WNK4,KLHL3, CUL3, NR3C1, NR3C2 和 HSD11B2进行了靶向重测序;又对其余506名患者(平均年龄29.4±7.5岁)的SCNN1B和SCNN1G基因第13号外显子进行了测序。

在靶向重测序的260名患者中,221名患者被发现携带了81个非罕见突变和41个罕见突变。

在全部766名患者中,携带SCNN1B或SCNN1G的罕见变异患者罹患高血压的平均年龄为24.7岁,而其余患者罹患高血压的平均年龄为29.0岁。

研究团队还针对407名30岁以下患者进行了具体病例的分析发现,有7名患者明确诊断为Liddle综合征(1.72%);

通过对其亲属进行遗传学筛查,发现有10名亲属也携带有Liddle综合征罕见基因突变。

由此可见,携带有SCNN1B或SCNN1G罕见突变的患者发病年龄更早,Liddle综合征作为一种较常见的单基因致病型高血压在中国人群的发病率约1.72%,同时早发型高血压会有遗传给下一代的风险。


注:该研究由百世诺(北京)医学检验实验室提供基因检测结果

小 结

在<30岁的年轻高血压患者中,低肾素单基因致病型高血压中的Liddle综合征患病率并不低。

临床医生应该增加对该类高血压的认识,遇到年轻高血压患者应该想到低肾素单基因高血压,并进行相应检查。

在基因检测、精准诊断基础上并给予靶向治疗,可显著改善临床结局。


诺心平® 基因检测

百世诺采用基因测序技术,对单基因遗传性高血压相关的已知致病基因的编码区进行更全面精准的检测,并由专业遗传咨询团队提供更为权威的报告解读,针对性地提供个体化高水平预防和治疗指导。









病史

患者,女,45岁,主因“活动后胸闷2年,加重1天”收入院。

患者2年前于上4楼时出现胸闷,无咳嗽、咳痰,无心悸、出汗,无头痛、头晕。于当地予以中药治疗后好转。后于当地医院查超声心动图:LA 36mm,LV 46mm,IVS12mm,EF 59%。此后,定期复查超声心动图无明显进展。

入院前1个月于当地医院复查超声心动图显示:LA 35mm,LV 54mm,IVS 12mm,EF 59%,前间隔及前壁最厚处约16mm。Holter显示窦性心律,室性早搏927次,室速1阵(6次),室上性早搏1036次。


入院初步诊断为:

“左室型致心律失常性心肌病”。

入院检查

患者入院后心脏彩超示:

左房饱满,余房室腔内径正常范围,室间隔轻度增厚,最厚处位于中段,约12mm。室壁回声粗糙,运动幅度及收缩率尚可。左室腔内可见异常肌束连接于室间隔基底段与心尖部,肌束横径5mm,左室流出道宽度正常;各瓣膜形态结构启闭运动未见明显异常; 大动脉内径正常;心包腔未见异常;激发实验阴性。

心脏MRI示:

左房左室不大,左室各段壁厚正常或高限(室间隔近中段 11-14mm,侧壁 4-7mm), 左室壁远段及心尖部可见较广泛心内膜下脂肪替代;左室整体收缩功能尚可,流出道通畅;心律不齐,平均心率 61 次/分,LVEF45%,EDVi 69.5ml/m2;

MRI强化显示:

心肌首过灌注示左室侧壁中远段及心尖部心内膜下灌注减低;左室壁远段及心尖部为主心内膜下不均匀非透壁强化; 余左室壁可见散在较浅淡心内膜下强化,以侧壁及室间隔为著。左室壁心尖部为主广泛的纤维、脂肪浸润,考虑为左室型致心律失常性心肌病。

心电图显示:

窦性心动过缓、房性早搏、ST-T改变。

家族史

患者的母亲有心脏方面的不适(具体不详),已经去世。

其儿子15岁发生晕厥,诊断为 HCM,已去世。

治疗

予以盐酸曲美他嗪片20mg tid;

酒石酸美托洛尔6.25mg qd;

卡托普利 3.125mg Bid;

门冬氨酸钾镁片158mg tid等药物治疗。

似乎诊断明确了。

患者多发心律失常、心脏MRI显示左室壁心尖部为主的心肌纤维、脂肪替代,家族中也有猝死病史,符合“左室型致心律失常性心肌病”。

该病60%都是遗传性的,为进一步明确是否携带致病基因突变,更好的指导疾病的诊治及家系筛查,医生建议患者进行了基因检测。

基因检测后,却另有发现。

我们采用了百世诺遗传性心肌病Panel基因检测,结果显示患者携带有两个基因突变:

1、心律失常致右室心肌病(ARVC)的可疑致病变异 DES 基因 c.G286T 杂合错义变异 (DESp.A96S het)

2、Danon病的明确致病变异LAMP2 基因 c.G962A 杂合无义变异(LAMP2p.W321X het)


经过家系验证,患者的丈夫和女儿并未发现携带这2个致病变异。


患者肌肉病理活检显示:

骨骼肌呈肌病样改变,未见炎性肌肉病和神经源性骨骼肌损害的典型病理改变,未见Danon病的典型病理改变。


总 结

该患者据临床及影像学特点考虑为“左室型致心律失常性心肌病”。

基因检测发现患者除了携带“左室型致心律失常性心肌病”相关的可疑的致病变异,还携带有一个明确的Danon病致病变异。

尽管肌肉活检病理并未发现Danon病的典型改变,基因检测已经查到了明确的Danon病的致病变异,支持Danon病诊断。

建议患者进行家系筛查,明确是否合并“左室型致心律失常性心肌病”和Danon病。


什么是Danon病

Danon病是在1981年首先由Danon报道的,临床上以肥厚型心肌病、骨骼肌病及智力障碍为主要表现。

该病为X连锁显性遗传性溶酶体病,是由编码二型溶酶体相关膜蛋白的基因LAMP2发生突变,导致其所编码的蛋白截短,影响蛋白功能所致。男性发病多见,且多在20岁前出现心脏症状,迅速进展为心力衰竭;女性少见,且多表现为轻微或迟发的心脏症状。

目前基因检测查到明确的致病突变是诊断该病的金标准。由于肌肉活检的侵入性,基因检测明确致病突变已经成了Danon病最常用的确诊方法[1]

Danon病和肥厚型心肌病在临床上都可以表现为心肌肥厚,有时难以辨别。但Danon病引起的心肌病预后极差[2],据研究患该病的男性患者均死于30岁前,主要死因为心力衰竭和心源性猝死。

因此早期诊断该病,可以指导对患者密切随诊,提早预防心衰和心源性猝死的发生。

1. D'souza RS, et al. Circ Heart Fail. 2014;7(5):843-9.

2. Maron BJ. JAMA. 2002; 287(10): 1308-1320.




最近,Dzeshka等人在高血压权威期刊Hypertension上发表了一篇综述,提示高血压显著增加房颤风险。

此前,人们已知的房颤风险因素有左心室肥厚、肾功能不全等,而在此综述中,作者详细阐述了年龄、性别、家族史和睡眠习惯等都可能引起导致高血压的发生,进而引发房颤、心律不齐,最终导致严重的心脑血管事件乃至死亡。



文章尤其强调了高血压的致病风险,作者团队的分析数据表明,当收缩压降低至120 mmHg以下时,心肌梗死、中风等原因死亡的风险要比高于120 mmHg的人群降低25%,当收缩压高于128mmHg时,新发房颤等疾病的风险概率会提升约21.5%。

因此只要进入高血压范围,哪怕是高血压前期,也会增加房颤发生的风险。

作者们藉此认为高血压和房颤相关,并且血压升高在房颤患者中表现最为常见。

目前经临床治疗,大部分患者可以有效控制血压,因此,通过控制血压来预防房颤具有很高的临床意义和潜力。

合并高血压的房颤患者应积极就医,随时监测病程发展,遵守医嘱终身服药,以预防靶器官损害和并发症的发生。

文章来源:

文章名:Atrialfibrillation and hypertension

期刊:Hypertension2017;70:854-861

作者:Mikhail S.Dzeshka, AlenaShantsila, Eduard Shantsila, Gregory Lip

虽然高血压治疗药物种类较多且不断更新换代,但高血压控制效果仍难令人满意。原发性高血压是多基因遗传性疾病,具有家族聚集倾向,是一些基因结构及表达异常的结果,因此高血压的基因治疗是目前高血压治疗研究的热点。与传统治疗高血压药物相比,基因治疗不但具有作用特异性强、效果稳定、持续时间长、毒副作用小等优点,而且还有可能从根本上控制具有家族遗传倾向的高血压发生。

目前,临床前研究主要采用两种思路:1)增强血管舒张基因的表达(包括激肽释放酶、心房利钠肽、肾上腺素、内皮一氧化氮合酶等基因);2)敲出血管收缩基因(包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统、促甲状腺激素释放激素、羧肽酶Y、细胞色素p450羟化酶CYP4A1等基因)。具体方法可用质粒作为载体进行基因转染。所有研究均可使不同高血压患者的血压下降数天至数月不等,其中反义脱氧寡核苷酸基因转染法高效、安全、无毒,可使成年高血压患者的血压持续降低6个月以上,且用法灵活,口服、皮贴均可。

高血压的基因治疗有着光明的前景,是广大高血压患者期盼的福音。而基因诊断则是迈向光明之路的第一步,只有准确诊断,才能精准治疗。

古语云:“上医治未病”,高明的医生在临床症状出来之前就能开出即将要发作的疾病,及早进行医治、甚至仅仅是预防,使患者承受最小的痛苦。而医治之前,首要之事是明确诊断,基因诊断便是让所有的医生都成为“上医”,令所有的患者都能够在未病之时获得警示、防患于未然!

有。高血压患者对药物的反应、药物副作用以及药物在体内的代谢,都存在明显的个体差异,这种差异都有一定的遗传背景。“药物基因组学”的出现为实现高血压个体化治疗带来了希望。临床医师和科学家共同努力,期望在基因水平上阐明有关机制,通过检测某个或某一组基因的多态性(即不同基因型),预测药物疗效、减轻甚至避免副作用。例如,有的人少吃盐血压可以降下来,有的人就毫无变化,这其实就是由于基因型不同造成的对于盐的敏感性不同;通过查找盐代谢有关的基因单核苷酸多态性(SNP)可预测盐敏感性高血压,合理选择利尿剂,以达到最佳降压效果。而其他治疗高血压的药物,也可以通过患者基因型的不同,进行更为合理的选择。

高血压占妊娠并发症的6%,发病因素尚不完全清楚。负责控制机体盐代谢的基因突变会导致年轻时的高血压,并在女性妊娠时显著加重。机体在盐水平低时,分泌醛固酮,刺激盐皮质类固醇受体,刺激肾脏重吸收盐,使血压升高。目前已明确,盐皮质类固醇受体的配体结合域突变(S810L,蛋白质产物第810位丝氨酸被亮氨酸取代),与早期发作的高血压密切相关,而带有盐皮质类固醇受体基因突变的女性妊娠时高血压显著恶化。本病为常染色体显性遗传,所有突变携带者20岁以前均发生高血压,尽管服用降压药物,血压也难以控制。盐皮质类固醇受体不同与正常受体,没有类固醇的情况下,突变受体处于半激活状态,醛固酮可激活突变受体;此外,也可被含有21碳元素的类固醇,如21-羟基孕酮强力激活。妊娠时,体内孕酮水平升高达平时的100倍,因此携带有盐皮质类固醇受体突变的孕妇产生严重的盐敏感高血压,血浆肾素活性抑制,但血浆醛固酮不高。

青年或者儿童即发生较难控制的高血压,很大比例为单基因突变导致的继发性高血压。根据单基因病的遗传方式不同可分为单基因显性和单基因隐性两大类。例如,糖皮质激素可治疗假性醛固酮增多症和Liddle综合征引起的继发性高血压就是常染色体显性遗传病。此种患者的儿女发病概率相同,均为50%。但是,患者的临床表现程度可以不完全相同。在某些情况下,显性基因的性状表达及其轻微,突变携带者没有明显的临床症状,称为失显;或者,在病情表现上可有明显的轻重差异,纯合子患者病情严重,杂合子患者病情轻。

又例如,拟盐皮质类固醇过多症是由于11-β-羟类固醇脱氢酶基因突变导致的,属于常染色体隐性遗传病,即只有纯合子时才能显示病状。此种遗传病父母双方均为致病基因携带者,故多见于近亲婚配者的子女。子代有1/4的概率患病,儿女患病概率均等。

青年人(25-30岁以前)患高血压,收缩压高于160mmHg,降压药联合治疗效果差或者治疗过程中血压曾经控制良好但近期内有明显升高,这种情况多半是继发性高血压。嗜铬细胞瘤是常见的原因之一,大约20%嗜铬细胞瘤为家族性,常染色体显性遗传,常合并多发性内分泌肿瘤。VHL瘤(Von-Hippel-Lindau综合征)、颈动脉体或多发性副神经节瘤等。因此,建议对有家族史、年龄小、双侧肾上腺及多发性肾上腺外肿瘤者进行相关基因检测。目前研究较多的集中基因分别是VHL病基因(染色体3p25-p26,肿瘤抑制位点突变)、RET(染色体10q11.2RET原癌基因区域酪氨酸受体激酶基因突变)、NF1(染色体17q11.2,I型神经纤维瘤病基因突变)、SDH基因(线粒体琥珀酸脱氢酶)。线粒体琥珀酸脱氢酶(SDH)是生物氧化过程中重要的酶,在嗜铬细胞瘤发病机制中起到重要作用,其中SDHB基因的胱氨酸点突变可能是肾上腺外恶性嗜铬细胞瘤的标志,基因筛查可以为早期诊断提供依据。一旦嗜铬细胞瘤确诊,患者的直系一级亲属(包括父母、兄弟姐妹及子女)都应到医院进行体检及基因筛查,找出受累者、及早采取措施。

在我国有数以万计的儿童高血压患者,多为继发性高血压,其中以继发于内分泌、肾脏疾病为多见,因此,积极寻找高血压的病因很重要。正常肾脏每天能滤过170升血浆,其中23克分子盐,而99.5%的滤过盐又被肾脏重吸收。涉及肾脏处理盐水的基因突变,均能够导致儿童和青少年的单基因继发性高血压,进行基因筛查有助于确诊高血压的发病原因,并根据发病机制进行有效的治疗。例如,患儿出现盐敏感高血压临床症状表现为高血压、低血钾、碱血中毒、浆肾素活性受到抑制,但血浆醛固酮低,这种情况就要考虑Liddle氏综合征,进行基因筛查。目前已明确该病的基因缺陷为肾脏远端肾上皮细胞钠通道ENaC的β与γ亚单位发生基因突变,表现为错义或移码突变,导致其胞浆C-末端的特异序列PPPXY缺失,肾上皮细胞钠通道处于持续激活状态,引起钠重吸收增加和高血压。Liddle氏综合征的遗传特点为常染色体显性遗传,即携带致病基因突变,就可以导致高血压发生。治疗:阿米洛利可有效降压并且纠正低钾血症,而安体舒通对血压及血钾无影响。

病情回顾


40 岁男性,主因“间断活动后胸痛5年,加重1个月”入院。

5 年前,活动后出现胸闷、胸痛,休息后可自行缓解。1个月前再次出现胸闷、胸痛,以心前区为著,向肩背部放射,持续10分钟,休息后可缓解。否认高血压、糖尿病病史,无烟酒史多次体检血脂均增高

遂以“不稳定型心绞痛,高脂血症”收入院治疗。

入院后检查:

冠脉造影示左主干狭窄 70% ,

前降支近段弥漫性狭窄 95% ,

回旋支弥漫性狭窄 80%,

右冠状动脉狭窄90%。

治疗:

给予抗血小板、降脂,稳定斑块等药物治疗。

2017年6月冠状动脉置入3枚支架。

2017年8月复查稳定。


为何40岁人的冠脉会比80岁人的冠脉还要糟?


追溯患者的检查发现,其历年体检都存在多项血脂异常。

年月

甘油三酯
(TG)
mmol/L

胆固醇
(TC)
mmol/L

低密度脂蛋白
(LDL)
mmol/L

2011

3.19(↑)

6.99(↑)

4.89(↑)

2013

0.95

6.12(↑)

4.65(↑)

2015

1.49

6.18(↑)

4.93(↑)

2016

1.51

7.52(↑)

5.63(↑)

2017.8

1.00

3.43

2.02

并且家族病史显示:

患者祖父因心梗去世,父亲曾发生心梗,其叔父有高血脂病史。


6年的高脂血症病史,一家三代冠心病家族史,莫非是遗传?!


在医生的建议下,患者及其亲属接受了百世诺心源性猝死基因Panel(诺心安®)基因检测。结合受检者高脂血症、冠心病等临床表型,百世诺在检测时还特别关注了与冠心病相关血脂异常及遗传性易栓症相关的基因。


基因检测结果显示:

受检者携带了两个基因突变。

APOA5基因 c.G104A 杂合错义变异 (APOA5:p.S35Nhet )

PON1 基因 c.A575G 纯合错义变异(PON1: p.Q192R hom)


根据现有证据:

APOA5 基因 c.G104A 杂合错义变异(APOA5:p.S35N het ) ,被认为高脂血症的致病变异,

PON1 基因 c.A575G 纯合错义变异(PON1: p.Q192R hom),被认为冠心病的危险因素。

这两个变异均与早发冠状动脉粥样硬化相关。


家系验证发现:

患者父亲及女儿携带APOA5 基因 c.G104A 杂合错义变异。

患者母亲和女儿均携带PON1 基因 c.A575G 纯合错义变异。(如下图)

患者被明确诊断为:

家族性高胆固醇血症。


原来是家族性高胆固醇血症惹的祸。


家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的高脂血症,杂合型的发病率约为1:500,临床常表现为早发冠心病,且冠心病心肌梗塞为其常见死亡原因。

据调查国内90%的医师对该类疾病缺乏基本认识。该病的治疗是要严格控制患者的血脂到达标水平。

由于本病遗传,应该尽早筛查家族亲属,对携带基因突变但尚未发病的患者进行密切随诊。





早在公元前2600年的《黄帝内经》中就有“咸者,脉弦也”的说法。可以肯定的是,高盐饮食是高血压重要的易患因素。但在个体间对盐负荷或限制钠的摄入却呈现不同的血压反应,大部分人增加饮食中的盐量并不引起血压升高,一部分患者高盐摄入可引起血压升高,限制盐的摄入可降低血压,称为盐敏感性高血压。只有在遗传上对盐敏感的人,才表现出盐与高血压的联系。盐敏感者存在遗传性肾排钠障碍及交感神经活性异常,而盐则是连接盐敏感性与高血压的直接环境因素。

最为有趣的盐敏感高血压人群例子,是美国非洲裔居民,他们中有原高于美国其他种族居民的盐敏感高血压人群比例,更令人惊讶的是这一比例也高于非洲本土居民,原因何在?不是种族原因,不是生活环境原因,还有什么?最终研究发现,美国的非洲裔居民都是美国黑人奴隶的后代,而早在1819世纪运送奴隶都通过远洋运输,漫漫旅途中缺水、少食,只有少数对于盐的吸收、保存能力非常强以及交感神经系统活跃、应激能力强的奴隶幸存下来,而这些人恰恰就是肾小管钠通道基因特殊的人群。这是一个无意的过程,却筛选出了一批携带特定基因型的人群,充分说明了基因与血压的关系。

通过基因诊断能够了解到您的高血压是否是由于对于盐的吸收、存储能力过强、交感神经系统过于活跃造成。如果不是盐敏感高血压患者,控制盐的摄入以及常用的利尿剂降压效果就可能并不理想。

受检者只需要按照标准的采血流程,采取周静脉血4ml-6ml,则能够满足全基因组的基因检测需要。

总之,基因检测是准确诊断疾病、早期发现疾病、预防疾病的有效手段。治疗是救火,再及时,损失也已经造成。预防是防火,防范是最稳妥的安全措施。关注自身健康,请从关注您的基因开始。


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