脑卒中是由于颅内血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一种急性脑血管疾病。严重危害人类健康，具有高发病率、高残疾率、高死亡率、高复发率和高经济负担五大特点，是我国成人致残、致死的首要原因。

同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是甲硫氨酸脱甲基后的一种含硫氨基酸。

总同型半胱氨酸（tHcy）≥10μmol/L为高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy）。一项基于来自36项研究的60754名受试者的荟萃分析显示，中国HHcy的总患病率为27.5%，远高于一些叶酸强化政策的发达国家。从地理上看，中国北方地区的HHcy患病率较高，内陆地区高于沿海地区。造成这些地域差异的原因可能与遗传因素和饮食习惯有关。

高Hcy会增加脑卒中的风险，Hcy水平每增加5μmol/L可导致脑卒中发生风险上升59%，Hcy水平每减少3μmol/L，脑卒中发生风险降低24%。

高血压是脑卒中发病的最重要的危险因素，高血压和同型半胱氨酸升高在导致脑卒中事件上具有协同作用。以正常血压/正常血浆tHcy作为参考组，若高血压同时伴有高tHcy（tHcy≥10mmol/L），卒中发生风险增加12.7倍，卒中死亡风险增加11.7倍。

遗传因素是高Hcy的重要病因

由于遗传因素缺陷，Hcy代谢过程中的关键酶失活或者酶活性降低，Hcy代谢障碍，可导致高Hcy。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylene tetrahydrofolate reductase, MTHFR） C667T、MTHFR A1298C、甲硫氨酸合成酶还原酶（methionine synthase reductase, MTRR） A66G多态性是Hcy水平的重要遗传决定因素。

MTHFR基因C677T多态性导致出现CC型、CT型和TT型三种基因型，C到T的突变会导致MTHFR酶的活性和耐热性下降。MTRR基因A66G多态性导致出现AA型、AG型和GG型三种基因型，A到G的突变所形成的变异蛋白质极不稳定，易被降解，引起蛋白表达降低，引起同型半胱氨酸代谢障碍。

根据76项在我国大陆发表的文章荟萃分析显示，MTHFR基因C677T多态性与我国汉族缺血性卒中风险增加显著相关，MTHFR C677T多态性对卒中风险的贡献可能与高水平的同型半胱氨酸有关。

采集15357名健康成年人的口腔样本，分离基因组DNA并进行基因分型发现：MTHFR C667T、MTHFR A1298C、MTRR A66G多态性在我国不同人群中的流行率差异显著，并表现出明显的地理梯度。对于MTHFR C677T，677T等位基因和677TT基因型在中国汉族人群中的总频率分别为45.2%和23.2%。677T等位基因和677TT基因型的频率在北方人群中显著较高，从海南（南方）的最低值（分别为24.0%和6.4%）到山东（北方）的最高值（分别是63.1%和40.8%）。对于MTHFR A1298C，1298C等位基因和1298CC基因型在中国汉族人群中的总频率分别为18.6%和3.9%。1298C等位基因和1298CC基因型频率在南方人群中显著较高，从山东的低值（分别为13.1%和1.4%）增加到海南的高值（分别是25.7%和6.7%）。对于MTRR A66G，66G等位基因和66GG基因型在中国汉族人群中的总频率分别为25.7%和6.6%。66G等位基因和66GG基因型频率在南方人群中显著较高，66G等位基因和66GG基因型频率从山东的较低值（分别为23.7%和5.4%）增加到海南的较高值（分别是29.2%和8.6%）。

图片来源：肿瘤代谢与营养电子杂志

高Hcy是可干预、可治疗的遗传代谢病。基因检测可以发现高Hcy的致病基因，有助于疾病诊断，为家系成员提供遗传咨询及产前诊断建议。

高Hcy的管理与治疗

《中国脑卒中防治指导规范（2021年版）》建议：进行脑卒中危险因素筛查时，在条件允许的情况下，推荐将血浆同型半胱氨酸作为常规筛查项目。对于高同型半胱氨酸血症的患者，可以考虑通过补充叶酸或叶酸联合维生素B₆、维生素B₁₂进行脑卒中的预防。

针对高Hcy的管理与治疗，《高同型半胱氨酸血症诊疗专家共识》部分建议如下：

健康生活方式干预 戒烟、限酒、合理膳食、增加运动量，有助于降低Hcy水平。

营养治疗  ①叶酸：每日补充0.8mg叶酸是降低血同的最佳剂量。针对MTHFR突变者，可以同时增补5-甲基四氢叶酸，降低血同的效果更好。然而仅依靠单一补充叶酸仍然有约50%的患者无法达标。临床中需要注意大剂量的叶酸（1mg/d以上）可能会掩盖维生素B₁₂的缺乏，引起锌的缺乏。②维生素B₁₂：负责将5-甲基四氢叶酸的甲基转移给Hcy，单独补充维生素B₁₂降低血同的效果没有叶酸明显。但在缺乏维生素B₁₂或其基因有缺陷时，可以加大剂量或补充甲基钴胺素。③精准补充：临床中可以根据基因的多态性结合叶酸、维生素B₁₂、维生素B₆、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案。对非基因突变的高Hcy患者，应根据叶酸、维生素B₁₂、维生素B₆、胆碱的检查结果，重点补充严重缺乏的营养素。对MTHFR C677T位点TT基因型患者，应增加活性叶酸和甜菜碱的补充。对MTRR A66G位点GG基因型的患者，应加大对维生素B₁₂的补充或增加甲基钴胺素和甜菜碱的补充。

综上，针对MTHFR的多态性位点C677T和A1298C，MTRR的多态性位点A66G进行基因检测，可以有效提示遗传因素造成的高Hcy，有助于疾病诊断、指导家系成员的遗传咨询及产前诊断。对于携带基因突变的患者，临床可以根据基因的多态性结合叶酸、维生素B₁₂、维生素B₆、胆碱、甜菜碱等营养素水平制订个性化的精准补充方案，提前知晓患者对叶酸的代谢速率类型，提高治疗的针对性和可预见性避免因叶酸缺乏或因叶酸补充过量对身体造成的隐性伤害，达到降低Hcy水平，预防脑卒中的目的。

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[10] 国家卫生健康委办公厅关于印发中国脑卒中防治指导规范（2021年版）的通知［EB/OL］(2021-08-27).

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