家族性高胆固醇血症

高脂血症或者说高胆固醇血症对于大部分人而言并不陌生，其从发病到产生相关不良事件的时间一般而言较为漫长，因此同样表现为胆固醇增高的FH（家族性高胆固醇血症）产生的危害并没有受到足够的重视。FH相较于普通高胆固醇血症，其胆固醇水平更高、不良事件发生更早，严重威胁着患者的健康。

专家介绍

葛均波

FH需早干预以延缓动脉粥样硬化发生

FH是一种单基因遗传性疾病，临床上一般分为纯合子（HoFH）和杂合子（HeFH）。杂合子患者的血清胆固醇水平可以达到正常人的2-3倍；纯合子患者的血清胆固醇水平可以达到正常人的6-8倍。FH患者如此高的血脂水平，即使应用大剂量他汀，也很难降低到正常水平，因此其治疗效果极为有限，治疗难度较高。血脂水平高但降脂难度大，意味着其发生动脉粥样硬化的风险极大增加，而且发病年龄更早。对于FH患者而言，早诊断、早治疗是改善患者临床预后的重要措施，因此我们期望通过FH门诊筛查中心，从全国主要城市做起，完善FH筛查、治疗和管理，以降低FH带来的危害。

FH基因筛查的临床意义

1.   为FH提供了明确的分子诊断

1）基于临床标准的诊断存在局限性：由于他汀类药物治疗和饱和脂肪摄取量的减少，典型的FH临床表型发生改变。

2）作为临床诊断标准的一部分心血管病家族史的临床敏感性存在局限性：由于外显率，受影响的亲属接受降脂治疗（从而掩盖高胆固醇血症和冠心病表型）及缺乏可靠的家族史信息等降低诊断的敏感性。

3）基于LDL-C阈值来识别FH患者具有局限性： 具有FH致病变异的个体可能LDL-C水平不高，但存在冠心病的高危风险（图1）。

４）遗传学检测有助于鉴别是FH引起的胆固醇升高还是其他原因引起的：基于身体特征（黄色瘤、眼角弓）、早发冠心病和家族史的诊断限制了FH的诊断效率，尽管特异性很高，但灵敏度低。基因检测可提高FH的诊断率，包括基因型阳性-表型阳性、基因型阳性-表型阴性，基因型阴性-表型阳性FH患者（图2）。

２.   有助于预后判断和风险分层

在任何LDL-C水平下，FH致病变异携带者与非携带者相比，CAD发生的风险更高。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险，包括早发冠心病的风险有关，LDLR null导致最严重的表型，LDLR defective/APOB/PCSK9变异导致较温和的表型。此外，FH基因检测阳性对于启动降脂治疗、持续降脂治疗及LDL-C降低有积极作用。

３.   加强FH基因在家族中的级联筛查

级联筛查是一种识别FH患者的经济有效的方法，FH患者早启动强化降脂治疗预防冠心病、心肌梗塞和死亡的发生。级联筛查还可以降低FH亲属被诊断的平均年龄。早期发布的FH指南已经声明：如果在FH先证者中发现了致病变异，亲属也应该进行相同位点的检测。

４.   有助于精准的遗传咨询

５.   指导正确的治疗

lomitapide和mipomerson用于治疗HoFH；PCSK9抑制剂对PCSK9突变的FH患者非常敏感。PCSK9抑制剂对HoFH并且2个等位基因都是LDLR null个体的LDL-C水平没有影响，但是对1个等位基因具有残余LDLR活性的个体，可以将血LDL-C水平降低35%。必须强调的是，这些药物也可用于那些基因阴性，表型阳性的FH患者。

６.   基因检测对FH儿童患者的意义

杂合型FH患儿8岁就可以开始药物治疗。FH儿童患者如果不及时治疗，成年后将面临更高的CAD风险，因为他们的累积负担加重了LDL-C水平，许多人在年轻时就经历了心血管事件。FH患儿早期诊断后可通过改变生活方式及他汀类药物治疗，降低累积的LDL-C水平。

PCSK9抑制剂带来FH治疗新前景

2003年，Abifadel等人在一个家系中发现，PCSK9 基因与常染色体显性遗传性高胆固醇血症的发生相关。在此基础上研制的PCSK9抑制剂能够有效降低LDL-C水平，在近些年的临床研究中证实，PSCK9的抑制剂可以在不应用他汀类药物时，降低60%血清LDL-C水平；在他汀类药物基础上，同样还可以继续降低60%。心脑血管疾病目前已经成为威胁人类健康的第一杀手，它会带来靶器官的缺血、脑中风、心肌梗死、周围血管动脉粥样硬化、肾动脉硬化导致肾功能衰竭等，PCSK9抑制剂的发现，非常好地推动了我们未来对动脉粥样硬化的认识。

目前FH已受到国际社会广泛关注，我国也相应发布了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》，希望通过FH门诊筛查项目，提高医师对于FH重视程度，促进FH规范地诊断与筛查，共同提高FH诊治水平。

[1] Sturm AC,et al.Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia[J]. J Am Coll Cardiol.2018;72(6): 662-680.

[2] Abifadel M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nature Genetics.2003;34(2):154-156.

本文部分内容转自：心血管健康联盟信息平台