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精心科普 | 危险的家族性高胆固醇血症(FH)
时间:2022-05-11 15:40:44   

临床上血脂检测的基本项目为总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)。

以LDL-C或TC升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)重要的危险因素;其他类型的血脂异常,如TG增高或HDL-C降低与ASCVD发病危险的升高也存在一定的关联。

家族性高胆固醇血症(FH)

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)属于家族性高脂血症中的一种,有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种遗传模式,它是由于低密度脂蛋白受体(low densitylipoprotein receptor, LDLR)介导的LDL在肝脏代谢有关的基因发生致病性突变所致,最主要是编码LDLR、载脂蛋白B(apolipoprotein B, APOB)、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertasesubtilin/kexin type 9, PCSK9)和LDL受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1, LDLRAP1)的基因突变,其中以LDLR基因突变最为常见。

FH可以是单基因突变所导致,也可能是多基因共同作用的结果。

FH突出的临床特征是血清LDL-C水平的升高,并难以控制,往往合并动脉粥样硬化性的心脑血管疾病。

2021年9月,赵家军教授团队提出“胆固醇毒性”这一概念,提示高胆固醇不仅会伤害心血管,还与胰岛β细胞功能损伤、肝纤维化、阿尔兹海默病等多种慢性疾病有关。

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不同年龄-性别亚组中FH检出率分布(来源:中国循环杂志)

2021年,中国医学科学院阜外医院发表的一项覆盖2.6万余例冠心病患者的研究发现,我国2.6万成人冠心病中,每244人中可筛查出1人患FH,这些FH患者中有72.5%患有早发冠心病,比例远高于非FH患者(52.4%)。在不同年龄-性别人群中,男性患者FH检出率随年龄增加逐渐下降,而女性患者随年龄增加逐渐升高,至55~64岁达到最高。在35~44岁、45~54岁年龄组,男性FH的检出率高于女性;但55~64岁、65~75岁年龄组,女性FH的检出率高于男性。就全国不同地域而言,东部地区家族性高胆固醇血症检出率最高为0.57%,而中部及西部分别为0.26%以及0.35%,城市高于农村。

早发冠心病定义为:发生在男性<55岁,女性<65岁的冠状动脉粥样硬化性心脏病。

FH可分为杂合(heterozygote familial hypercholesterolemia, HeFH)、纯合(homozygote familial hypercholesterolemia, HoFH)。HoFH较为罕见,患病率为(1/100~3/100)万。HeFH患病率约为(0.2~0.48)%。

由于FH患者从出生就处于高血清LDL-C水平暴露状态,所以动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险明显增高。HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早,进展快,可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死,并于20~30岁之前死亡。未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人,颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见。

FH 基因检测

对LDLR、APOB、PCSK9和LDLRAP1基因进行基因突变检测是临床诊断FH的金标准。

百世诺自主设计panel,针对LDLR、APOB和PCSK9等20余个涉及胆固醇代谢基因,利用NGS测序方法,在Illumina平台进行测序。可在患者出现症状前就做出早期诊断,提示临床医生及时采取针对性的治疗方案,并可根据基因型判断临床转归和预后,协助临床医生对病患进行分层治疗。

FH 基因检测适用人群

1、早发冠心病的患者;   

2、家族性高脂血症患者、高胆固醇血症患者;           

3、有早发冠心病家族史者;

4、存在多项早发冠心病的危险因素(如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟)的人群;

5、对于检测到家族性高胆固醇血症致病基因突变患者的高危家属。

血脂管理三要素

  • 药物调脂

我国《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》建议成人FH首选他汀类药物(建议使用最大耐受剂量的强效他汀),对他汀类药物单药治疗效果不好或因药物不良反应不能耐受大剂量他汀类药物的患者,可联合使用不同类别的调脂药物。

美国临床内分泌医师学会(AACE)血脂异常管理和心血管疾病预防指南也推荐FH患者联合使用PCSK9抑制剂与他汀类药物降低LDL-C水平。

他汀类药物主要在肝脏发挥作用及进行代谢,其临床疗效、不良反应与SLCO1B1基因、APOE基因多态性有关,临床用药前,通过基因多态性检测,判断个体间的遗传差异,有助于优化个体治疗方案,保障用药安全,改善公众健康水平。


百世诺开展的他汀类药物不良反应个体化用药项目,能够对SLCO1B1基因、APOE基因的多个关键位点进行基因检测,提前知晓患者对他汀类药物的代谢速率类型和敏感程度,指导临床对不同的患者制定合适安全的使用剂量,提高药物疗效,降低药物的不良反应。

  • 随访监测

早期检出血脂异常个体,监测其血脂水平变化,是有效实施血脂异常、ASCVD防治措施的重要基础。

为了及时发现血脂异常,建议20~40岁成年人至少每5年测量1次血脂(包括TC、LDL-C、HDL-C和TG);建议40岁以上男性和绝经期后女性每年检测血脂;ASCVD患者及其高危人群,应每3~6个月测定1次血脂。因ASCVD住院患者,应在入院时或入院24小时内检测血脂。

  • 生活方式管理

1、控制体重;

2、保证每周5~7天,每次30分钟中等代谢强度运动;

3、戒烟限酒,建立健康生活习惯。

结语

家族性高胆固醇血症(FH)属常染色体显性遗传性胆固醇代谢障碍,检测LDLR、APOB、PCSK9和LDLRAP1基因致病性突变是诊断FH的金标准。尽早开展级联筛查,早期诊断和早期治疗是改善FH患者临床预后的重要措施,对我国动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)防控具有重要意义。


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