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精心科普 | 易被误诊为肥厚型心肌病的Danon病
时间:2022-04-20 13:31:07   

Danon病(Danon disease)是由于编码溶酶体相关膜蛋白2(lysosomal-associated membrane Protein 2, LAMP-2)的基因LAMP2缺陷,导致LAMP2缺乏或结构异常所致的一种溶酶体贮积病。

1981年,Danon等首次报道,曾被命名为X-连锁的空泡性骨骼肌心肌病或酸性麦芽糖酶正常的溶酶体糖原贮积症。2000年,Nishino等证实Danon病是由于LAMP2缺乏所致。

Danon病呈X-连锁显性遗传,男女均可发病。

Danon病的男性患者多于幼年发病,逐渐出现肥厚型心肌病、骨骼肌病变和智力障碍三联征,部分患者出现肝脏肿大及眼底色素视网膜病,多数男性患者在青少年期因严重的心力衰竭而接受心脏移植手术,常于25岁前死亡。骨骼肌病变最常表现为四肢近端和颈部的骨骼肌疲劳、无力,重者表现为肌肉萎缩及运动能力丧失。智力障碍可表现为感知速度减慢、注意力分散、言语表达能力差,情绪不稳定,自控力差等。轻者存在以轴索损害为主的周围神经病变,重者表现为腓骨肌萎缩样的周围神经损害。

Danon病的女性患者发病时间相对较晚,病情相对较轻,一般在成年后出现肥厚型或扩张型心肌病,少数伴有肌无力症状及智力减退。

Danon病的致病基因

LAMP2基因位于X染色体长臂2区4带(Xq24),由9个外显子组成,其开放阅读框架包括1233个核苷酸,编码410个氨基酸,其中第1-8号外显子和部分第9号外显子编码蛋白LAMP2 N端腔内头区,第9号外显子余下部分编码跨膜区和C端胞质尾区。目前已报道的致病突变多数位于1-8号外显子,除了错义突变外,其他的突变为插入、缺失或无义突变,会导致LAMP2A和LAMP2B都出现功能障碍,临床表型多为典型的严重型Danon病;错义突变或发生于外显子9B的突变临床表型多为轻型。

易误诊疾病

1、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)


肥厚型心肌病属于常染色体显性遗传疾病,一般是由肌小节基因突变引起。以临床上不能解释的左心室肥厚,非对称性室间隔肥厚为主要特点,无骨骼肌和神经系统等多系统病变。

根据《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》,HCM患者可以采用药物治疗、经皮室间隔心肌消融术、外科室间隔心肌切除术、植入永久起搏器等多种治疗方式。

根据Barry J. Maron等研究者的说法,HCM过去被认为是一种难以诊断的罕见遗传性心脏病。而今,及时准确的诊断和治疗手段,以及高效的管理策略改变了HCM临床病程并降低了HCM发病率和死亡率,使HCM成为一种高度可治愈的疾病。

只要及时、准确的得到诊断,患者能拥有正常的寿命,甚至长寿,而被归为HCM拟表型疾病的Danon病,虽然心肌肥厚的特点符合HCM的诊断,但是具有男性患者发病早,病情重,会迅速发展为致命性室性心律失常或心力衰竭等特点。心脏移植是其目前唯一有效的治疗手段,可显著提高患者的生存率。

在过去研究中,大多数数据都支持HCM的发生率约为1/500。根据《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》,HCM患者中经基因检测0.7-2.7%诊断为Danon病。

根据《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》,HCM基因诊断时,检测基因应包括HCM致病基因和HCM拟表型疾病致病基因(LAMP2、PRKAG2和GLA基因等)。对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索的患者,应同时考虑筛查相关综合征的致病基因。

2、X-连锁过量自噬遗传性肌病 (X-linked myopathy with excessive autophagy, xMEA)


由于VMA21基因突变导致膜攻击复合物C5b9大量沉积于肌纤维表面引起的遗传性肌病,致病基因定位于Xq24,肌肉病理改变与Danon病类似,但xMEA不出现心脏和智力障碍表现。

3、庞贝病(Pompe disease,PD)


常染色体隐性遗传的溶酶体病,是由于编码溶酶体酸性α-1,4葡萄糖苷酶的基因GAA突变,导致编码溶酶体酸性α-1,4葡萄糖苷酶活性降低或缺失,致使糖原不能在溶酶体内分解,异常蓄积,引起多脏器的损害,尤以肝脏和肌肉受累最明显。根据发病年龄、受累器官和进展情况分为婴儿型和晚发型,其中,婴儿型多在婴儿早期发病表现为肥厚型心肌病、肌无力及肌张力低下,多在1岁内死于心、肺功能衰竭。晚发型患者以进行性近端肌无力为主,常伴有呼吸肌无力及呼吸困难,较少心脏受累,肌肉活检提示肌纤维呈空泡样改变,糖原染色阳性外周血白细胞或淋巴细胞酸性α-葡萄糖苷酶缺乏有助诊断。

Danon病基因检测的适用人群

基因检测在家族筛查和协助鉴别Danon病中发挥重要的作用,建议以下人群进行基因检测: 

1、在临床中,检查发现心肌肥厚,血清肌酸激酶升高,而心电图检查发现有心室预激现象,应当高度警惕Danon病的可能,尽早进行LAMP2基因检测。

2、如果通过基因检测发现患者存在LAMP2基因缺陷,建议对其家族成员进行级联基因筛查。

3、成年女性患者(或无症状的致病基因携带者)子代患病风险为50%。男性患者的子代女孩患病风险为100%,男孩正常。根据先证者意愿,建议高危家庭进行遗传咨询及产前筛查,降低其后代的患病风险。

总结

Danon病为X-连锁显性遗传,多发于男性,青少年时期发病,病情重,进展迅速,常于25岁前死亡;少数发生于女性,但发病时间相对较晚,病情相对较轻。临床主要表现为肥厚型心肌病、骨骼肌病变和智力障碍三联征。Danon病临床少见,绝大多数被误诊为HCM或延时诊断,尤其是在临床症状相对较轻的女性病例。但不论患者性别是男是女,预后都很差。若不及时进行心脏移植,最终会发展为严重心力衰竭或猝死,严重影响患者的生命质量,给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担,因此,Danon病需要早筛查、早确诊、早治疗,防止病程不可逆转,危及生命。

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2022年初,百世诺斩获1项基于Danon病基因检测相关的国家发明专利,定位了LAMP2基因1个新的与Danon病相关的可疑致病突变位点,为进一步的科学研究提供了更多可能。

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【参考文献】

[1] Danon M J, Oh S J, DiMauro S, et al. Lysosomal glycogen storage disease with normal acid maltase[J]. Neurology, 1981, 31(1): 51-51.

[2] Nishino I, Fu J, Tanji K, et al. Primary LAMP-2 deficiency causes X-linked vacuolar cardiomyopathy and myopathy (Danon disease)[J]. Nature, 2000, 406(6798): 906-910.

[3] 顾学范. 临床遗传代谢病[J]. 人民卫生出版社, 2015, 252-253.

[4] 中华医学会心血管病学分会中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南编写组, 中华心血管病杂志编辑委员会. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南[J]. 中华心血管病杂志, 2017, 45(12): 1015–1032.

[5] Maron B J, Desai M Y, Nishimura R A, et al. Diagnosis and Evaluation of Hypertrophic Cardiomyopathy: JACC State-of-the-Art Review[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2022, 79(4): 372-389.

[6] 林恒强, 刘盛, 黄洁, 等. 心脏移植治疗Danon病的多学科综合诊疗[J]. 器官移植, 2021, 12(1): 64-69.

[7] Zou Y, Song L, Wang Z, et al. Prevalence of idiopathic hypertrophic cardiomyopathy in China: a population-based echocardiographic analysis of 8080 adults[J]. Am J Med, 2004, 116(1): 14-18.

[8] Cheng Z, Fang Q. Danon disease: focusing on heart[J]. J Hum Genet, 2012, 57(7): 407-410.

[9] Cheng Z, Cui Q, Tian Z, et al. Danon disease as a cause of concentric left ventricular hypertrophy in patients who underwent endomyocardial biopsy[J]. Eur Heart J, 2012, 33(5): 649-656.


供稿 | 欢欢   排版 | 文文   校对 | 娜娜   责编 | 铁头

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